Beschreibung
SemaCore ist ein synthetisches Analogon des humanen GLP-1(7-37) aus 31 Aminosäuren mit zwei Substitutionen (Aib an Position 8, Arg an Position 34) und einer C18-Fettdisäure, die über eine γ-Glutaminsäure und zwei 8-Amino-3,6-dioxaoctansäure-Einheiten (OEG) an Lysin 26 gebunden ist (C187H291N45O59, etwa 4,1 kDa). Die Sequenz enthält weder Cystein noch Methionin, aber ein Tryptophan; wie bei allen lyophilisierten Peptiden Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern.
Auch als Mischung erhältlich: CagriSema.
SemaCore: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
SemaCore ist ein synthetisches, acyliertes Analogon des humanen Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), entwickelt von Novo Nordisk. Es weist gegenüber humanem GLP-1 zwei Aminosäuresubstitutionen auf (Aib8, Arg34) und ist an Lysin 26 derivatisiert; der Fettsäurerest und seine Verknüpfungschemie waren die entscheidenden Merkmale für hohe Albuminaffinität, Potenz am GLP-1-Rezeptor und verlängerte Exposition7. Seine Affinität zum GLP-1-Rezeptor (0,38 nM) ist dreifach geringer als die von Liraglutid, die Albuminaffinität dagegen höher7, und die SUSTAIN-6-Publikation beschreibt eine verlängerte Halbwertszeit von etwa 1 Woche3. Die Forschungsliteratur führt seine Wirkungen hauptsächlich auf den Agonismus am GLP-1-Rezeptor zurück; bei Nagern erreichte SemaCore Hirnstamm, Nucleus septalis und Hypothalamus über die zirkumventrikulären Organe, ohne die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden8. Es wurde in vitro, an Minischweinen, Mäusen und Ratten sowie in großen randomisierten Humanstudien untersucht: bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas, bei Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko oder chronischer Nierenerkrankung, bei bestehender kardiovaskulärer Erkrankung und bei metabolisch dysfunktionsassoziierter Steatohepatitis (MASH).
Evidenzbasis: Sechs randomisierte, placebokontrollierte Humanstudien (n = 304 bis 17.604; 68 Wochen bis zu einer medianen Nachbeobachtung von 3,4 Jahren), alle vom Entwickler Novo Nordisk finanziert, mit Novo-Nordisk-Mitarbeitern unter den Autoren: zwei Gewichtsstudien bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas ohne Diabetes1,2, zwei kardiovaskuläre Endpunktstudien3,4, eine Nierenendpunktstudie5 und eine Studie mit Leberbiopsien6. FLOW wurde nach einer präspezifizierten Zwischenanalyse vorzeitig beendet5, ESSENCE berichtet eine geplante Zwischenanalyse einer laufenden Studie6, und SUSTAIN-6 war auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit ausgelegt3. Präklinische Daten stammen aus der Entdeckungspublikation des Entwicklers7 und aus einer mechanistischen Nagerstudie, deren Autoren überwiegend aktuelle oder frühere Novo-Nordisk-Mitarbeiter sind8. Unabhängige randomisierte Studien sind unter den zitierten Arbeiten nicht vertreten.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Wilding 20211 | Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas, kein Diabetes (n = 1961) | STEP 1, randomisiert 2:1, doppelblind, placebokontrolliert, 68 Wochen, beide Gruppen mit Lebensstilintervention | Körpergewicht -14,9 % vs. -2,4 % Placebo in Woche 68; ≥ 15 % Verlust bei 50,5 % vs. 4,9 % |
| Garvey 20222 | Erwachsene mit Übergewicht oder Adipositas, kein Diabetes (n = 304) | Phase 3 STEP 5, randomisiert 1:1, doppelblind, placebokontrolliert, 104 Wochen, beide Gruppen mit Verhaltensintervention | Körpergewicht -15,2 % vs. -2,6 % in Woche 104; gastrointestinale unerwünschte Ereignisse 82,2 % vs. 53,9 % |
| Marso 20163 | Typ-2-Diabetes mit hohem kardiovaskulärem Risiko (n = 3297) | SUSTAIN-6, randomisiert, placebokontrolliert, zwei Dosisgruppen, 104 Wochen, Nichtunterlegenheitsdesign | Kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall 6,6 % vs. 8,9 % (HR 0,74); Retinopathie-Komplikationen HR 1,76 |
| Lincoff 20234 | Erwachsene ≥ 45 Jahre mit kardiovaskulärer Erkrankung und BMI ≥ 27, kein Diabetes (n = 17.604) | SELECT, randomisiert 1:1, doppelblind, placebokontrolliert, ereignisgesteuert; mittlere Nachbeobachtung 39,8 Monate | Kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall 6,5 % vs. 8,0 % (HR 0,80); Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse 16,6 % vs. 8,2 % |
| Perkovic 20245 | Typ-2-Diabetes mit chronischer Nierenerkrankung (n = 3533) | FLOW, randomisiert, placebokontrolliert; mediane Nachbeobachtung 3,4 Jahre, nach präspezifizierter Zwischenanalyse vorzeitig beendet | Schwere Nierenereignisse HR 0,76 (331 vs. 410 Erstereignisse); jährliche eGFR-Abnahme um 1,16 ml/min/1,73 m² geringer |
| Sanyal 20256 | Bioptisch gesicherte MASH mit Fibrosestadium 2 oder 3 (erste 800 von 1197 Patienten) | Phase 3 ESSENCE, randomisiert 2:1, doppelblind, placebokontrolliert; geplante Zwischenanalyse in Woche 72 | Rückbildung der Steatohepatitis 62,9 % vs. 34,3 %; Verringerung der Fibrose 36,8 % vs. 22,4 % |
| Lau 20157 | GLP-1-Rezeptor- und Albuminbindung (in vitro); Minischweine (in vivo) | Entdeckungs- und Struktur-Wirkungs-Studie (Entwickler) | GLP-1R-Affinität 0,38 nM, dreifach unter Liraglutid, höhere Albuminaffinität; Plasmahalbwertszeit 46,1 h beim Minischwein |
| Gabery 20208 | Mäuse und Ratten, in vivo | Präklinische mechanistische Studie: Kartierung des Hirnzugangs, c-Fos-Aktivierung, Transkriptomik | Geringere Nahrungsaufnahme und geringeres Körpergewicht ohne geringeren Energieverbrauch; Hirnzugang über zirkumventrikuläre Organe; keine Effektstärken im Abstract |
In STEP 5 berichtete unerwünschte Ereignisse (Garvey 2022 [S2])
| Ereignis | Placebo (n = 152) | SemaCore (n = 152) |
|---|---|---|
| Gastrointestinale Erkrankungen (gesamt) | 53,9 % | 82,2 % |
| Übelkeit | 21,7 % | 53,3 % |
| Diarrhö | 23,7 % | 34,9 % |
| Obstipation | 11,2 % | 30,9 % |
| Erbrechen | 4,6 % | 30,3 % |
| Gallenblasenbezogene Erkrankungen | 1,3 % | 2,6 % |
| Akute Pankreatitis | 0 % | 0 % |
| Hypoglykämie | 0 % | 2,6 % |
| Allergische Reaktionen | 5,3 % | 15,1 % |
| Reaktionen an der Injektionsstelle | 9,9 % | 6,6 % |
| Bösartige Neubildungen | 2,6 % | 1,3 % |
| Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse | 11,8 % | 7,9 % |
| Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse | 4,6 % | 5,9 % |
In den Studien berichtete Effekte
- Körpergewichtsreduktion bei Übergewicht oder Adipositas ohne Diabetes. STEP 1 (n = 1961, 68 Wochen): -14,9 % vs. -2,4 % unter Placebo (Differenz -12,4 Prozentpunkte; P < 0,001); Gewichtsreduktion um ≥ 5 %, ≥ 10 % und ≥ 15 % bei 86,4 %, 69,1 % und 50,5 % vs. 31,5 %, 12,0 % und 4,9 % der Teilnehmenden1. STEP 5 (n = 304, 104 Wochen): -15,2 % vs. -2,6 % (Differenz -12,6 Prozentpunkte; P < 0,0001)2. In einer randomisierten Absetzstudie (n = 803) veränderte sich das Körpergewicht zwischen Woche 20 und 68 unter fortgesetztem SemaCore um -7,9 % vs. +6,9 % nach Wechsel auf Placebo (Rubino 2021, PMID 33755728).
- Kardiovaskuläre Endpunkte. SUSTAIN-6 (Typ-2-Diabetes, n = 3297, 104 Wochen): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall bei 6,6 % vs. 8,9 % (HR 0,74; P < 0,001 für Nichtunterlegenheit); nicht tödlicher Schlaganfall 1,6 % vs. 2,7 % (P = 0,04), nicht tödlicher Herzinfarkt 2,9 % vs. 3,9 % (P = 0,12), kardiovaskulärer Tod ähnlich3. SELECT (kardiovaskuläre Erkrankung und BMI ≥ 27 ohne Diabetes, n = 17.604, mittlere Nachbeobachtung 39,8 Monate): derselbe kombinierte Endpunkt bei 6,5 % vs. 8,0 % (HR 0,80; 95-%-KI 0,72-0,90; P < 0,001)4.
- Nierenendpunkte bei Typ-2-Diabetes mit chronischer Nierenerkrankung. FLOW (n = 3533, mediane Nachbeobachtung 3,4 Jahre): schwere Nierenereignisse 331 vs. 410 Erstereignisse (HR 0,76; 95-%-KI 0,66-0,88; P = 0,0003); jährliche eGFR-Abnahme um 1,16 ml/min/1,73 m² geringer (P < 0,001); Tod jeder Ursache HR 0,80 (P = 0,01)5. In SUSTAIN-6 waren neue oder sich verschlechternde Nephropathien unter SemaCore seltener3.
- Leberhistologie bei MASH. ESSENCE-Zwischenanalyse (Fibrosestadium 2 oder 3, n = 800, Woche 72): Rückbildung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Fibrose bei 62,9 % vs. 34,3 %, Verringerung der Fibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis bei 36,8 % vs. 22,4 % (beide P < 0,001); Körpergewicht -10,5 % vs. -2,0 %6. In einer 72-wöchigen Phase-2-Studie zu NASH (heute MASH; n = 320, histologische Endpunkte bei den 230 Patienten mit Fibrosestadium 2 oder 3 ausgewertet) wurde eine Rückbildung der NASH ohne Verschlechterung der Fibrose bei 59 % der höchsten Dosisgruppe vs. 17 % unter Placebo berichtet, während sich die Fibroseverbesserung (43 % vs. 33 %) nicht signifikant unterschied (P = 0,48) (Newsome 2021, PMID 33185364).
- Kardiometabolische Marker (Mensch). STEP 5 in Woche 104: Taillenumfang -14,4 vs. -5,2 cm (P < 0,0001), systolischer Blutdruck -5,7 vs. -1,6 mmHg (P = 0,01), C-reaktives Protein -56,7 % vs. -7,8 %2. STEP 1 berichtete eine stärkere Verbesserung kardiometabolischer Risikofaktoren als unter Placebo, ohne Zahlen im Abstract1.
- Energieaufnahme und Appetit (Crossover-Studie am Menschen). Bei 30 Teilnehmenden mit Adipositas war die gesamte Ad-libitum-Energieaufnahme nach 12 Wochen SemaCore um 24 % geringer als unter Placebo (-3036 kJ; P < 0,0001), bei weniger Hunger und Heißhunger; der für die fettfreie Körpermasse adjustierte Ruheumsatz unterschied sich nicht (Blundell 2017, PMID 28266779).
- Mechanismus (Rezeptorpharmakologie, präklinisch). Affinität zum GLP-1-Rezeptor 0,38 ± 0,06 nM, dreifach geringer als bei Liraglutid, bei erhöhter Albuminaffinität; Plasmahalbwertszeit 46,1 h nach intravenöser Gabe beim Minischwein7. Bei Nagern verringerte SemaCore Nahrungsaufnahme und Körpergewicht (Mäuse und Ratten mit ernährungsbedingter Adipositas), ohne den Energieverbrauch zu senken (an Mäusen gemessen), und löste in 10 Hirnregionen eine c-Fos-Aktivierung aus, darunter im lateralen parabrachialen Kern8.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation). Übelkeit und Diarrhö waren in STEP 1 die häufigsten unerwünschten Ereignisse, meist vorübergehend und leicht bis mäßig1. STEP 5: gastrointestinale Erkrankungen 82,2 % vs. 53,9 %, überwiegend leicht bis mäßig und vorübergehend (Tabelle oben)2; ESSENCE: häufiger unter SemaCore6.
- Behandlungsabbruch. Abbruch wegen gastrointestinaler Ereignisse 4,5 % vs. 0,8 % in STEP 11 und 3,9 % vs. 0,7 % in STEP 52; mehr Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse, vor allem gastrointestinaler, in SUSTAIN-63; dauerhafter Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse 16,6 % vs. 8,2 % in SELECT (P < 0,001)4.
- Retinopathie-Komplikationen bei Typ-2-Diabetes. In SUSTAIN-6 traten Retinopathie-Komplikationen (Glaskörperblutung, Erblindung oder Zustände, die einen intravitrealen Wirkstoff oder eine Photokoagulation erforderten) unter SemaCore signifikant häufiger auf (HR 1,76; 95-%-KI 1,11-2,78; P = 0,02)3.
- Gallenblasen- und Gallenwegsereignisse. STEP 5: gallenblasenbezogene Erkrankungen 2,6 % vs. 1,3 %2. Eine Metaanalyse von 76 randomisierten Studien zur Wirkstoffklasse der GLP-1-Rezeptoragonisten (nicht zu SemaCore allein) berichtete ein höheres Risiko für Gallenblasen- oder Gallenwegserkrankungen (RR 1,37; 95-%-KI 1,23-1,52) (He 2022, PMID 35344001).
- Pankreatitis und Neubildungen. STEP 5: keine Pankreatitis in beiden Gruppen, bösartige Neubildungen 1,3 % vs. 2,6 %2. In der Phase-2-Studie zu NASH traten bösartige Neubildungen bei 3 Patienten unter SemaCore (1 %) und bei keinem unter Placebo auf, Neubildungen jeder Art bei 15 % vs. 8 %, ohne Häufung in bestimmten Organen (Newsome 2021, PMID 33185364).
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Seltener unter SemaCore in SUSTAIN-63, FLOW (49,6 % vs. 53,8 %)5, STEP 5 (7,9 % vs. 11,8 %; ein Todesfall, vom Adjudikationskomitee als nicht mit dem Prüfpräparat zusammenhängend beurteilt)2 und STEP-HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und Adipositas, n = 529; 13,3 % vs. 26,7 %; Kosiborod 2023, PMID 37622681). Die Abstracts von STEP 1, SELECT und ESSENCE nennen keine Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse1,4,6.
- Verträglichkeit in den Abstracts der präklinischen Studien nicht berichtet. Die Entdeckungspublikation7 und die Nagerstudie8 berichten in ihren Abstracts keine unerwünschten Wirkungen.
Grenzen der Evidenz. Alle sechs zitierten Studien wurden vom Entwickler finanziert, mit Novo-Nordisk-Mitarbeitern unter den Autoren1,2,3,4,5,6. FLOW wurde vorzeitig beendet5, ESSENCE ist eine Zwischenanalyse einer auf 240 Wochen angelegten Studie6, deren zweiter Teil das zirrhosefreie Überleben in Woche 240 als primären Endpunkt hat (Newsome 2024, PMID 39412509), sodass klinische Leberendpunkte noch nicht vorliegen, und SUSTAIN-6 war auf den Nachweis der Nichtunterlegenheit ausgelegt3. STEP 5 war klein (n = 304; 77,6 % Frauen, 93,1 % weiß)2. Nach Wechsel auf Placebo stieg das Körpergewicht zwischen Woche 20 und 68 um 6,9 % (Rubino 2021, PMID 33755728), und in der einjährigen behandlungsfreien Verlängerung von STEP 1 (n = 327) hatten die Teilnehmenden der früheren SemaCore-Gruppe 11,6 Prozentpunkte des verlorenen Gewichts bis Woche 120 wieder zugenommen (Placebo 1,9), wobei sich die meisten kardiometabolischen Veränderungen in Richtung Ausgangswert zurückbildeten (Wilding 2022, PMID 35441470). Die Gallenblasen-Metaanalyse betrifft die Wirkstoffklasse, nicht SemaCore allein (He 2022, PMID 35344001), und die präklinischen Befunde werden überwiegend qualitativ berichtet7,8. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, Davies M, Van Gaal LF, Lingvay I, McGowan BM, Rosenstock J, Tran MTD, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Zeuthen N, Kushner RF; STEP 1 Study Group (2021). Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine. PMID 33567185 DOI Humanstudie
- Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, Buscemi S, Christensen LN, Frias JP, Jódar E, Kandler K, Rigas G, Wadden TA, Wharton S; STEP 5 Study Group (2022). Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nature Medicine. PMID 36216945 DOI Humanstudie
- Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators (2016). Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. PMID 27633186 DOI Humanstudie
- Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators (2023). Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine. PMID 37952131 DOI Humanstudie
- Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators (2024). Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. PMID 38785209 DOI Humanstudie
- Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, Østergaard LH, Long MT, Kjær MS, Cali AMG, Bugianesi E, Rinella ME, Roden M, Ratziu V; ESSENCE Study Group (2025). Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. New England Journal of Medicine. PMID 40305708 DOI Humanstudie
- Lau J, Bloch P, Schäffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Steensgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM, Nielsen FS, Thygesen P, Reedtz-Runge S, Kruse T (2015). Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. Journal of Medicinal Chemistry. PMID 26308095 DOI
- Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, Ahnfelt-Rønne J, Alanentalo T, Baquero AF, Buckley ST, Farkas E, Fekete C, Frederiksen KS, Helms HCC, Jeppesen JF, John LM, Pyke C, Nøhr J, Lu TT, Polex-Wolf J, Prevot V, Raun K, Simonsen L, Sun G, Szilvásy-Szabó A, Willenbrock H, Secher A, Knudsen LB, Hogendorf WFJ (2020). Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. PMID 32213703 DOI
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
