Beschreibung
TirzeCore (LY3298176) ist ein synthetisches Peptid aus 39 Aminosäuren auf Basis der GIP-Sequenz, mit α-Aminoisobuttersäure (Aib) an den Positionen 2 und 13, amidiertem C-Terminus und einer C20-Fettdisäure-Seitenkette, die über einen Linker aus γ-Glutaminsäure und zwei 8-Amino-3,6-dioxaoctansäure-Einheiten an das Lysin an Position 20 gebunden ist; die Acylierung ermöglicht die Bindung an Albumin. Die Sequenz enthält weder Methionin noch Cystein, aber ein Tryptophan; wie bei allen lyophilisierten Peptiden Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern.
TirzeCore: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
TirzeCore (LY3298176) ist ein synthetisches, fettsäuremodifiziertes, von Eli Lilly entwickeltes Peptid, das als Agonist an den Rezeptoren für das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) und das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) wirkt; es entstand, indem GLP-1-Aktivität in die GIP-Sequenz eingebaut wurde (Willard 2020, PMID 32730231). Die Forschungsliteratur führt seine Effekte vor allem auf einen unausgewogenen, zum GIP-Rezeptor hin gewichteten Dualagonismus zurück — Bindungsaffinität am GIP-Rezeptor vergleichbar mit nativem GIP, am GLP-1-Rezeptor etwa 5-fach schwächer als natives GLP-1, minimale Aktivität am Glucagonrezeptor8 — sowie auf eine funktionell selektive (biased) Signalübertragung am GLP-1-Rezeptor, die die cAMP-Bildung gegenüber der β-Arrestin-Rekrutierung bevorzugt (Willard 2020, PMID 32730231). Untersucht wurde es in Rezeptor-Assays, an Wildtyp-, Rezeptor-Knockout- und ernährungsbedingt adipösen Mäusen, in Phase-1-Studien und in großen randomisierten Studien bei Typ-2-Diabetes, Adipositas mit und ohne Diabetes, obstruktiver Schlafapnoe, Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung1,2,3,4,5,6,7,8.
Evidenzbasis: Sieben Phase-3-Publikationen randomisierter Studien (n = 469 bis 13.165) — fünf placebokontrolliert1,3,4,5,6, eine unverblindet gegen SemaCore2 und eine doppelblinde Endpunktstudie gegen Dulaglutid7 — dazu die Entdeckungspublikation mit In-vitro-, Maus- und Phase-1-Daten8, alle vom Entwickler (Eli Lilly) finanziert, mit Lilly-Mitarbeitern unter den Autoren. Weitere Studien betreffen Phase 2 bei Typ-2-Diabetes (Frias 2018, PMID 30293770), die Monotherapie (Rosenstock 2021, PMID 34186022), eine 3-Jahres-Nachbeobachtung bei Prädiabetes (Jastreboff 2025, PMID 39536238), einen SemaCore-Vergleich bei Adipositas (Aronne 2025, PMID 40353578) und die Steatohepatitis (Loomba 2024, PMID 38856224). Präklinische Arbeiten stammen überwiegend aus Laboren des Entwicklers, und Effektgrößen bei Mäusen werden eher in Abbildungen als in den Abstracts berichtet (Samms 2021, PMID 34003802).
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Jastreboff 20221 | Erwachsene mit Adipositas, kein Diabetes (n = 2539) | Phase 3 SURMOUNT-1, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 72 Wochen | Körpergewicht -15,0 % bis -20,9 % (drei Dosisgruppen) vs. -3,1 % Placebo nach 72 Wochen; ≥ 20 % Verlust bei bis zu 57 % vs. 3 % |
| Frías 20212 | Erwachsene mit Typ-2-Diabetes (n = 1879) | Phase 3 SURPASS-2, randomisiert, unverblindet, SemaCore-kontrolliert, 40 Wochen | HbA1c -2,01 bis -2,30 vs. -1,86 Prozentpunkte mit SemaCore; Gewichtsdifferenz vs. SemaCore -1,9 bis -5,5 kg |
| Garvey 20233 | Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht und Typ-2-Diabetes (n = 938) | Phase 3 SURMOUNT-2, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 72 Wochen | Körpergewicht -12,8 % und -14,7 % (zwei Dosisgruppen) vs. -3,2 % Placebo nach 72 Wochen; ≥ 5 % Verlust bei 79-83 % vs. 32 % |
| Aronne 20244 | Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht, kein Diabetes (n = 670 randomisiert) | Phase 3 SURMOUNT-4, 36-wöchige unverblindete Vorphase, dann randomisiertes doppelblindes Absetzen, 52 Wochen | Verlust in der Vorphase 20,9 %; Wochen 36-88: -5,5 % bei fortgesetztem TirzeCore vs. +14,0 % nach Wechsel auf Placebo |
| Malhotra 20245 | Erwachsene mit obstruktiver Schlafapnoe und Adipositas (n = 469, zwei Studien) | Zwei Phase-3-Studien SURMOUNT-OSA, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 52 Wochen | AHI -25,3 vs. -5,3 und -29,3 vs. -5,5 Ereignisse/h; Körpergewicht -17,7 % und -19,6 % vs. -1,6 % und -2,3 % |
| Packer 20256 | Erwachsene mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und Adipositas (n = 731) | Phase 3 SUMMIT, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Endpunktstudie, mediane Nachbeobachtung 104 Wochen | Kardiovaskulärer Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz 9,9 % vs. 15,3 % (HR 0,62); KCCQ-CSS +19,5 vs. +12,7 Punkte |
| Nicholls 20257 | Erwachsene mit Typ-2-Diabetes und atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (n = 13.165) | Phase 3 SURPASS-CVOT, randomisierte, doppelblinde, dulaglutidkontrollierte Nichtunterlegenheits-Endpunktstudie | MACE (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) 12,2 % vs. 13,1 % (HR 0,92, 95,3-%-KI 0,83-1,01): nicht unterlegen, Überlegenheit nicht gezeigt |
| Coskun 20188 | In-vitro-Rezeptoren, Mäuse, gesunde Probanden und Typ-2-Diabetes (n = 142 Menschen) | Entdeckungspublikation plus Phase-1-Studien mit aufsteigenden Einzel- und Mehrfachdosen (gesunde Probanden) und eine 4-wöchige Phase-1b-Studie (Typ-2-Diabetes) | Dualer GIPR/GLP-1R-Agonist mit Gewichtung zum GIPR, minimale Glucagonrezeptor-Aktivität; stärkerer Gewichtsverlust als mit SemaCore bei adipösen Mäusen; Halbwertszeit etwa 5 Tage |
In SURMOUNT-OSA berichtete unerwünschte Ereignisse (Malhotra 2024 [S5])
| Ereignis | Studie 1 TirzeCore (n = 114) | Studie 1 Placebo (n = 120) | Studie 2 TirzeCore (n = 119) | Studie 2 Placebo (n = 114) |
|---|---|---|---|---|
| Mindestens ein unerwünschtes Ereignis | 79,8 % | 76,7 % | 83,2 % | 72,8 % |
| Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse | 7,9 % | 5,8 % | 5,9 % | 10,5 % |
| Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse | 4,4 % | 1,7 % | 3,4 % | 7,0 % |
| Diarrhö | 26,3 % | 12,5 % | 21,8 % | 8,8 % |
| Übelkeit | 25,4 % | 10,0 % | 21,8 % | 5,3 % |
| Erbrechen | 17,5 % | 4,2 % | 9,2 % | 0,9 % |
| Obstipation | 15,8 % | 2,5 % | 15,1 % | 4,4 % |
| Reaktion an der Injektionsstelle | 7,0 % | 0,8 % | 5,0 % | 0 % |
| Durch Adjudikation bestätigte akute Pankreatitis | 0 % | 0 % | 1,7 % | 0 % |
| Todesfälle | 0 | 0 | 0 | 0 |
In den Studien berichtete Effekte
- Gewichtsreduktion bei Adipositas ohne Diabetes. SURMOUNT-1 (n = 2539): -15,0 %, -19,5 % und -20,9 % in der niedrigsten, mittleren und höchsten Dosisgruppe vs. -3,1 % mit Placebo nach 72 Wochen (p < 0,001); ein Verlust von 20 % oder mehr bei 50 % und 57 % der beiden höheren Dosisgruppen vs. 3 %1. Nach 176 Wochen bei Teilnehmenden mit Prädiabetes: -12,3 % bis -19,7 % vs. -1,3 % (Jastreboff 2025, PMID 39536238); unverblindet vs. SemaCore: -20,2 % vs. -13,7 % nach 72 Wochen (Aronne 2025, PMID 40353578).
- Gewichtserhalt und Wiederzunahme nach Absetzen. Nach einem mittleren Verlust von 20,9 % in einer 36-wöchigen unverblindeten Vorphase veränderte sich das Körpergewicht von Woche 36 bis 88 um -5,5 % bei fortgesetztem TirzeCore vs. +14,0 % nach Wechsel auf Placebo (p < 0,001); 89,5 % vs. 16,6 % hielten mindestens 80 % des Verlusts aus der Vorphase4.
- Körpergewicht bei Adipositas mit Typ-2-Diabetes. SURMOUNT-2 (n = 938): -12,8 % und -14,7 % in den beiden Dosisgruppen vs. -3,2 % mit Placebo nach 72 Wochen (p < 0,0001); ein Verlust von mindestens 5 % bei 79-83 % vs. 32 %3.
- Glykämische Kontrolle (HbA1c). SURPASS-2 (n = 1879, mittleres Ausgangs-HbA1c 8,28 %): -2,01, -2,24 und -2,30 Prozentpunkte vs. -1,86 mit SemaCore nach 40 Wochen, in allen drei Dosisgruppen nicht unterlegen und überlegen, mit einer um 1,9-5,5 kg stärkeren Gewichtsabnahme2. Als Monotherapie: -1,87 bis -2,07 Prozentpunkte vs. +0,04 mit Placebo (Rosenstock 2021, PMID 34186022).
- Obstruktive Schlafapnoe. In zwei 52-wöchigen Studien (n = 469) veränderte sich der Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) um -25,3 vs. -5,3 Ereignisse/h ohne und um -29,3 vs. -5,5 Ereignisse/h mit Überdrucktherapie (PAP; beide p < 0,001); prozentuale Veränderung des AHI -50,7 % und -58,7 % vs. -3,0 % und -2,5 %; alle präspezifizierten wichtigen sekundären Endpunkte verbesserten sich signifikant5.
- Herzinsuffizienz und kardiovaskuläre Endpunkte. SUMMIT (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, n = 731): kardiovaskulärer Tod oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz 9,9 % vs. 15,3 % (Hazard Ratio 0,62, 95-%-KI 0,41-0,95), kardiovaskulärer Tod allein 2,2 % vs. 1,4 % (Hazard Ratio 1,58, 95-%-KI 0,52-4,83); KCCQ-Score (Clinical Summary Score) +19,5 vs. +12,7 Punkte nach 52 Wochen6. SURPASS-CVOT (n = 13.165): schwere kardiovaskuläre Ereignisse 12,2 % vs. 13,1 % mit Dulaglutid (Hazard Ratio 0,92), nicht unterlegen; Überlegenheit nicht gezeigt (p = 0,09)7.
- Mechanismus (Rezeptorpharmakologie, präklinisch). In vitro: Ki 0,135 nM am GIP-Rezeptor und 4,23 nM am GLP-1-Rezeptor; cAMP-Potenz ähnlich der von nativem GIP und etwa 13-fach schwächer als GLP-1. Bei adipösen Mäusen senkte die chronische Gabe Körpergewicht und Futteraufnahme signifikant stärker als der GLP-1-Rezeptoragonist SemaCore, überwiegend durch Verlust von Fettmasse, während ein langwirksamer GIP-Rezeptoragonist allein das Körpergewicht nicht veränderte8; der GIP-Rezeptor-Agonismus trug bei adipösen Mäusen zu einer gewichtsunabhängigen Verbesserung der Insulinsensitivität bei (Samms 2021, PMID 34003802).
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation). Sie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse und überwiegend leicht bis mäßig1,3,4,5, vor allem während der Dosissteigerung1,5. SURPASS-2: Übelkeit 17-22 % vs. 18 % mit SemaCore, Diarrhö 13-16 % vs. 12 %, Erbrechen 6-10 % vs. 8 %2; die Raten aus SURMOUNT-OSA stehen in der Tabelle oben5. In Phase 1 waren sie dosisabhängig, wobei Patienten mit Typ-2-Diabetes weniger gastrointestinale Ereignisse hatten als gesunde Teilnehmende8, in Phase 2 dosisbezogen (Frias 2018, PMID 30293770).
- Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Ereignisse. SURMOUNT-1: 4,3 %, 7,1 % und 6,2 % (niedrigste bis höchste Dosisgruppe) vs. 2,6 % mit Placebo1; SURMOUNT-2: wenige gastrointestinale Ereignisse, die zum Abbruch führten (weniger als 5 %)3; SUMMIT: 6,3 % vs. 1,4 %, überwiegend wegen gastrointestinaler Ereignisse6; Phase 1: fünf Teilnehmende (verminderter Appetit, Erbrechen, supraventrikuläre Tachykardie, Diarrhö, erhöhte Pankreasenzyme)8.
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Todesfälle. SURPASS-2: 5-7 % vs. 3 % mit SemaCore2; SURMOUNT-2: 7 % insgesamt, mit zwei Todesfällen in einer TirzeCore-Gruppe, die der Prüfarzt als nicht behandlungsbedingt einstufte3; SURMOUNT-OSA: 7,5 % insgesamt, in beiden Gruppen ähnlich, keine Todesfälle5; Phase 1: keine Todesfälle8.
- Hypoglykämie. SURPASS-2: Ein Blutzucker unter 54 mg/dl wurde bei 0,6 %, 0,2 % und 1,7 % (niedrigste bis höchste Dosisgruppe) vs. 0,4 % mit SemaCore berichtet2; keine klinisch relevanten oder schweren Hypoglykämien unter Monotherapie (Rosenstock 2021, PMID 34186022) und keine schweren Hypoglykämien in Phase 2 (Frias 2018, PMID 30293770).
- Pankreatitis und weitere Ereignisse von besonderem Interesse. SURMOUNT-OSA: zwei adjudizierte, bestätigte Fälle einer akuten Pankreatitis in der TirzeCore-Gruppe von Studie 2, keine Fälle eines medullären Schilddrüsenkarzinoms und keine Unterschiede zwischen TirzeCore und Placebo bei gallenblasenbezogenen, hepatischen oder renalen Ereignissen5.
- Kardiovaskuläre Sicherheit. SURPASS-CVOT: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ähnlich wie unter Dulaglutid, aber mehr gastrointestinale unerwünschte Ereignisse unter TirzeCore7; SUMMIT: kardiovaskulärer Tod unter TirzeCore zahlenmäßig häufiger (8 vs. 5 Patienten, weites Konfidenzintervall)6.
Grenzen der Evidenz. Alle zitierten Studien und die Entdeckungspublikation wurden vom Entwickler finanziert und mitverfasst1,2,3,4,5,6,7,8; unter den zitierten Arbeiten ist keine unabhängige randomisierte Studie. SURPASS-2 war unverblindet2, SURMOUNT-4 randomisierte nur Teilnehmende, die die Vorphase abgeschlossen hatten4, und SURPASS-CVOT hat keinen Placeboarm und zeigt nur die Nichtunterlegenheit gegenüber Dulaglutid7. Mehrere Volltexte sind nicht frei zugänglich, daher werden Ereignisraten über die Abstracts hinaus hier nicht berichtet, und präklinische Effektgrößen erscheinen überwiegend in Abbildungen8. Die Ergebnisse beziehen sich auf Erwachsene in kontrollierten klinischen Studien. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A; SURMOUNT-1 Investigators (2022). Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. The New England Journal of Medicine. PMID 35658024 DOI Humanstudie
- Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, Liu B, Cui X, Brown K; SURPASS-2 Investigators (2021). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. PMID 34170647 DOI Humanstudie
- Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, le Roux CW, Sattar N, Aizenberg D, Mao H, Zhang S, Ahmad NN, Bunck MC, Benabbad I, Zhang XM; SURMOUNT-2 investigators (2023). Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. PMID 37385275 DOI Humanstudie
- Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, Ahmad NN, Zhang S, Liao R, Bunck MC, Jouravskaya I, Murphy MA; SURMOUNT-4 Investigators (2024). Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. PMID 38078870 DOI Humanstudie
- Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, Weaver TE, Redline S, Azarbarzin A, Sands SA, Schwab RJ, Dunn JP, Chakladar S, Bunck MC, Bednarik J; SURMOUNT-OSA Investigators (2024). Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. The New England Journal of Medicine. PMID 38912654 DOI Humanstudie
- Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, Ge J, Weerakkody GJ, Ou Y, Bunck MC, Hurt KC, Murakami M, Borlaug BA; SUMMIT Trial Study Group (2025). Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. The New England Journal of Medicine. PMID 39555826 DOI Humanstudie
- Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, Buse JB, Del Prato S, Kahn SE, Lincoff AM, McGuire DK, Miller D, Nauck MA, Nishiyama H, Nissen SE, Sattar N, Weerakkody G, Wiese RJ, Zinman B, Zoungas S, Basile J, Davies MJ, Giorgino F, Kellerer M, Ji L, Varkonyi T, Menon V, Broder JC, Herschtal A, D’Alessio D; SURPASS-CVOT Investigators (2025). Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine. PMID 41406444 DOI Humanstudie
- Coskun T, Sloop KW, Loghin C, Alsina-Fernandez J, Urva S, Bokvist KB, Cui X, Briere DA, Cabrera O, Roell WC, Kuchibhotla U, Moyers JS, Benson CT, Gimeno RE, D’Alessio DA, Haupt A (2018). LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism. PMID 30473097 DOI Humanstudie
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
