Beschreibung
RetaCore (LY3437943) ist ein synthetisches Peptid aus 39 Aminosäuren mit einer C20-Fettdisäure-Seitenkette, die dem Lyophilisat ein leicht wachsartiges Aussehen gibt und das Lösen gegenüber kurzen, unmodifizierten Sequenzen verlangsamt. Das Vial nach Zugabe von sterilem Wasser stehen lassen und leicht schwenken statt schütteln; das acylierte Peptid schäumt leicht und reagiert empfindlich auf wiederholtes Einfrieren und Auftauen. Jedes Los wird nach Reinheitsbestimmung per Umkehrphasen-HPLC und massenspektrometrischer Identitätsbestätigung freigegeben.
RetaCore: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
RetaCore (LY3437943) ist ein synthetisches Einzelmolekül-Peptid von Eli Lilly, das als Agonist am Rezeptor des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP), am Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor (GLP-1) und am Glucagonrezeptor wirkt. In vitro zeigt es eine ausgewogene Aktivität am Glucagon- und GLP-1-Rezeptor bei vergleichsweise höherer Aktivität am GIP-Rezeptor; bei adipösen Mäusen wird die GLP-1R/GIPR-vermittelte Verringerung der Kalorienaufnahme durch eine glucagonrezeptorvermittelte Steigerung des Energieverbrauchs ergänzt. Die publizierte Literatur ist überwiegend klinisch: eine Phase-1-Studie mit aufsteigenden Einzeldosen, eine Phase-1b-Studie mit aufsteigenden Mehrfachdosen bei Typ-2-Diabetes, zwei Phase-2-Studien bei Erwachsenen mit Adipositas oder Typ-2-Diabetes (mit Substudien zu Leberfett und Körperzusammensetzung) sowie Phase-3-Studien des TRIUMPH-Programms (Adipositas mit und ohne Typ-2-Diabetes, einschließlich Subgruppen mit Kniegelenkarthrose und obstruktiver Schlafapnoe) und eine Phase-3-Monotherapiestudie bei Typ-2-Diabetes. Präklinische Nagetierdaten sind hauptsächlich in der Entdeckungspublikation des Herstellers zusammengefasst.
Evidenzbasis: Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studien (n = 281 und 338) und Phase-3-Studien (n = 1152 und 2339), alle vom Hersteller (Eli Lilly) gesponsert, mit Lilly-Mitarbeitern unter den Autoren und wiederkehrenden akademischen Prüfärzten (Jastreboff, Kaplan, Frias, Coskun, Hartman, Milicevic); zwei Substudien und die Entdeckungspublikation stammen vollständig oder überwiegend von Herstellermitarbeitern. Die präklinische Pharmakologie (Rezeptoraktivität, Studien an adipösen Mäusen) stammt aus der Entdeckungspublikation und wird in deren Abstract nur qualitativ berichtet; unabhängige Tierdaten sind spärlich. Die Phase-3-Publikationen (2026) sind online vorab erschienen (ahead of print).
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Jastreboff 20231 | Erwachsene mit Adipositas, kein Diabetes (n = 338) | Phase 2, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 48 Wochen | Körpergewicht -24,2 % (höchste Dosisgruppe) vs. -2,1 % Placebo nach 48 Wochen; ≥ 15 % Verlust bei 83 % vs. 2 % |
| Rosenstock 20232 | Erwachsene mit Typ-2-Diabetes (n = 281) | Phase 2, randomisiert, doppelblind, placebo- und dulaglutidkontrolliert, 36 Wochen | HbA1c -2,02 % vs. -0,01 % Placebo nach 24 Wochen; Gewicht -16,94 % vs. -3,00 % nach 36 Wochen |
| Jastreboff 20263 | Erwachsene mit Adipositas, kein Diabetes (n = 2339) | Phase 3 TRIUMPH-1, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 80 Wochen | Gewicht -25,0 % vs. -3,9 %; WOMAC-Schmerz -3,6 vs. -1,9; AHI -31,7 vs. -9,9 Ereignisse/h |
| Bellido 20264 | Erwachsene mit Adipositas und Typ-2-Diabetes (n = 1152) | Phase 3 TRIUMPH-2, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 80 Wochen | Gewicht -18,8 % vs. -5,1 % (Differenz -13,8 %); Diarrhö bis 34 % vs. 13 % |
| Sanyal 20245 | Phase-2-Teilnehmende mit MASLD, Leberfett ≥ 10 % (n = 98) | Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Substudie, 48 Wochen | Leberfett -82,4 % vs. +0,3 % nach 24 Wochen; normales Leberfett bei 86 % vs. 0 % |
| Coskun 20226 | In-vitro-Rezeptoren, adipöse Mäuse, gesunde Probanden | Entdeckungspublikation plus Phase-1-Studie mit aufsteigenden Einzeldosen | Ausgewogene GCGR/GLP-1R-, höhere GIPR-Aktivität; Gewichtsverlust bei Mäusen; Einzeldosiseffekt hielt bis Tag 43 an |
| Coskun 20257 | Typ-2-Diabetes, DXA-Substudie (n = 189) | Präspezifizierte Substudie der Phase-2-Studie, 36 Wochen | Gesamtfettmasse -26,1 % und -23,2 % (zwei höchste Dosisgruppen) vs. -4,5 % Placebo, p < 0,0001 |
In TRIUMPH-2 berichtete unerwünschte Ereignisse (Bellido 2026 [S4])
| Ereignis | Placebo | RetaCore niedrigste Dosisgruppe | RetaCore mittlere Dosisgruppe | RetaCore höchste Dosisgruppe |
|---|---|---|---|---|
| Diarrhö | 13 % | 27 % | 34 % | 34 % |
| Übelkeit | 8 % | 14 % | 21 % | 28 % |
| Hypotonie | < 1 % | 1 % | 5 % | 6 % |
| Dysästhesie | 1 % | 4 % | 6 % | 7 % |
| Abbruch wegen UE oder Tod | 5 % | 4 % | 12 % | 8 % |
In den Studien berichtete Effekte
- Körpergewichtsreduktion bei Adipositas ohne Diabetes. Phase 2: LS-Mittelwert -24,2 % nach 48 Wochen in der höchsten Dosisgruppe vs. -2,1 % unter Placebo; ≥ 15 % Gewichtsreduktion bei 83 % vs. 2 %1. Phase 3 (80 Wochen, n = 2339): -25,0 % vs. -3,9 %, Differenz -21,0 Prozentpunkte, p < 0,0013.
- Körpergewichtsreduktion bei Typ-2-Diabetes. Phase 2: -16,94 % nach 36 Wochen (höchste Dosisgruppe) vs. -3,00 % Placebo und -2,02 % Dulaglutid2. Phase 3 TRIUMPH-2 (80 Wochen, n = 1152): -18,8 % vs. -5,1 %, Behandlungsdifferenz -13,8 % (95-%-KI -15,8 bis -11,8)4. Die Gewichtsreduktion ist geringer als bei Teilnehmenden ohne Diabetes3,4.
- Glykämische Kontrolle (HbA1c). Der HbA1c sank nach 24 Wochen um bis zu -2,02 % (SE 0,11) vs. -0,01 % Placebo und -1,41 % unter Dulaglutid; in den beiden höchsten Dosisgruppen Dulaglutid überlegen (p = 0,0019, p = 0,0002)2.
- Leberfett (MASLD). Relative Leberfettreduktion von -81,4 % und -82,4 % in den beiden höchsten Dosisgruppen nach 24 Wochen vs. +0,3 % Placebo (p < 0,001); 86 % der höchsten Dosisgruppe erreichten normales Leberfett (< 5 %) vs. 0 % unter Placebo5.
- Körperzusammensetzung (Fettmasse). Die DXA-Gesamtfettmasse sank in den beiden höchsten Dosisgruppen nach 36 Wochen um -26,1 % und -23,2 % vs. -4,5 % Placebo (LS-Mittelwertdifferenzen -21,6 und -18,7, p < 0,0001); der Anteil des Magermasseverlusts wurde als ähnlich wie bei anderen Adipositastherapien beschrieben7.
- Schmerz bei Kniegelenkarthrose und obstruktive Schlafapnoe. In den TRIUMPH-1-Subgruppen sank der WOMAC-Schmerz um -3,5 und -3,6 Punkte vs. -1,9 unter Placebo (hybrider Estimand) und der Apnoe-Hypopnoe-Index um -34,3 und -31,7 Ereignisse/h vs. -9,9 (alle p < 0,001)3.
- Mechanismus (Rezeptorpharmakologie, präklinisch). In vitro: ausgewogene Aktivität am Glucagon- und GLP-1-Rezeptor bei höherer Aktivität am GIP-Rezeptor. Bei adipösen Mäusen kombinierte der Gewichtsverlust eine GIPR/GLP-1R-vermittelte Verringerung der Nahrungsaufnahme mit einer GCGR-vermittelten Steigerung des Energieverbrauchs; eine Einzeldosis beim Menschen senkte das Körpergewicht für bis zu 43 Tage6.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation). Häufigste unerwünschte Ereignisse in allen Studien, dosisabhängig, überwiegend leicht bis mäßig. Phase 2 T2D: 35 % RetaCore vs. 13 % Placebo2. TRIUMPH-2: Diarrhö 27-34 % vs. 13 %, Übelkeit 14-28 % vs. 8 %4. Eine niedrigere Startdosis milderte GI-Ereignisse teilweise ab1.
- Herzfrequenzanstieg. Dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz mit Maximum nach 24 Wochen und anschließendem Rückgang in der Phase-2-Adipositasstudie; Ausmaß im Abstract nicht berichtet1. Ein Herzfrequenzanstieg ist ein bekannter Klasseneffekt von GLP-1-Rezeptoragonisten.
- Hypotonie und Dysästhesie. TRIUMPH-2: Hypotonie 1-6 % vs. < 1 % Placebo; Dysästhesie 4-7 % vs. 1 % Placebo4.
- Behandlungsabbruch. TRIUMPH-2: dauerhafter Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod 4 %, 12 %, 8 % (niedrigste bis höchste Dosisgruppe) vs. 5 % Placebo4. Phase 2 T2D: 79 % schlossen die Studienbehandlung ab2.
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Todesfälle. Phase-2-Substudie: SUE 0-9 % über die Gruppen ohne Dosistrend, keine Todesfälle7. Phase 2 T2D: keine Todesfälle, keine schweren Hypoglykämien2. TRIUMPH-2: sieben Todesfälle (sechs RetaCore, einer Placebo), alle vom Prüfarzt als nicht mit der Studienmedikation zusammenhängend beurteilt4.
- Hypoglykämie. Keine schweren Hypoglykämien in der Phase-2-Studie bei Typ-2-Diabetes berichtet2.
Grenzen der Evidenz. Alle klinischen Studien wurden vom Hersteller konzipiert, finanziert und mitverfasst, mit einer wiederkehrenden Gruppe akademischer Prüfärzte; unabhängige randomisierte Studien existieren nicht. Die Phase-3-Publikationen stammen aus dem Jahr 2026 und sind online vorab erschienen, sodass vollständige Sicherheitstabellen, kardiovaskuläre Langzeitergebnisse und Effekte nach Therapieende noch nicht verfügbar sind. Präklinische quantitative Daten (Rezeptorpotenzen, Gewichtsverlust bei Nagetieren) werden im Abstract der Entdeckungspublikation nur qualitativ zusammengefasst, und unabhängige Tierpharmakologie ist spärlich. RetaCore ist eine Prüfsubstanz ohne Marktzulassung; die Ergebnisse beziehen sich auf kontrollierte Studienpopulationen unter ärztlicher Aufsicht.
Literatur
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators (2023). Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. PMID 37366315 DOI Humanstudie
- Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, Gurbuz S, Thomas MK, Hartman ML, Haupt A, Milicevic Z, Coskun T (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. PMID 37385280 DOI Humanstudie
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, Wilding JPH, Ahmad NN, Murray M, Du Y, Makarova N, Giblin K, Schloot NC, Wang Y; TRIUMPH-1 Investigators (2026). Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. N Engl J Med. PMID 42814954 DOI Humanstudie
- Bellido V, le Roux CW, Ekinci EI, Bjornstad P, Frias JP, Giblin K, Eyde S, Park SY, Ferro J, Johnson C, Taylor A (2026). Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. PMID 42810372 DOI Humanstudie
- Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, Brouwers B, Wu Q, Thomas MK, Harris C, Schloot NC, Du Y, Mather KJ, Haupt A, Hartman ML (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. PMID 38858523 DOI Humanstudie
- Coskun T, Urva S, Roell WC, Qu H, Loghin C, Moyers JS, O’Farrell LS, Briere DA, Sloop KW, Thomas MK, Pirro V, Wainscott DB, Willard FS, Abernathy M, Morford L, Du Y, Benson C, Gimeno RE, Haupt A, Milicevic Z (2022). LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. PMID 35985340 DOI Humanstudie
- Coskun T, Wu Q, Schloot NC, Haupt A, Milicevic Z, Khouli C, Harris C (2025). Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. PMID 40609566 DOI Humanstudie
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