Beschreibung
MOTS-c ist ein Peptid aus 16 Aminosäuren, das in der mitochondrialen 12S-rRNA-Region kodiert ist. Es enthält zwei Methionin- und einen Tryptophanrest, die alle oxidationsempfindlich sind — Vials daher bis unmittelbar vor Gebrauch verschlossen und gekühlt lassen.
MOTS-c: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA type-c) ist ein Peptid aus 16 Aminosäuren, das von einem kurzen offenen Leserahmen innerhalb des mitochondrialen 12S-rRNA-Gens kodiert wird und als mitochondrial kodiertes Peptid (mitochondrial-derived peptide) klassifiziert ist. In Zell- und Nagerstudien hemmt es den Folatzyklus und die De-novo-Purinsynthese, was zu einer AICAR-Akkumulation und AMPK-Aktivierung führt; die Skelettmuskulatur wird als sein wichtigstes Zielgewebe beschrieben. Die publizierte Forschung konzentriert sich auf die Insulinsensitivität der Skelettmuskulatur, ernährungsbedingte Adipositas, körperliche Leistungsfähigkeit und altersbedingten Abbau bei Mäusen, ergänzt durch Nagerarbeiten zu Knochenverlust und Herzfunktion. Humandaten bestehen aus Beobachtungsstudien zu endogenem zirkulierendem MOTS-c (Belastung, Lipidinfusion, endotheliale Dysfunktion, eine mtDNA-Variante); eine begutachtete interventionelle Humanstudie mit exogenem MOTS-c wurde in PubMed nicht gefunden.
Evidenzbasis: Überwiegend Maus- und Rattenmodelle sowie In-vitro-Arbeiten; die Humanevidenz beschränkt sich auf Beobachtungsstudien zu endogenen MOTS-c-Spiegeln (n = 10 bis 27 527), darunter eine Studie zur Belastungsantwort bei 10 gesunden jungen Männern. Ein erheblicher Teil der grundlegenden Arbeiten stammt von einer Gruppe (USC, Lee/Cohen) mit deklarierten Berater- und Aktionärsbeziehungen zu CohBar, Inc.
Zentrale Studien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Lee 20151 | Mäuse (C57BL/6, CD-1), fettreiche Diät; L6-/HEK293-Zellen | Vehikelkontrolliert, i.p., 7 Tage (Clamp) und 8 Wochen (Diät), n = 6-10 | Glukoseinfusionsrate im Clamp ca. +30 %; Gewichtszunahme und Hyperinsulinämie unter fettreicher Diät verhindert; Insulinantwort gealterter Muskulatur wiederhergestellt |
| Reynolds 20212 | Mäuse im Alter von 2, 12, 22 Monaten; C2C12-Zellen; 10 menschliche Probanden (Belastung) | Vehikelkontrolliert, i.p., 10-14 Tage; intermittierende Behandlung im späten Lebensalter mit lebenslanger Nachbeobachtung, n = 5-19 | Alte Mäuse liefen 2,0-fach länger, 2,16-fach weiter; 17 % vs. 0 % erreichten den Sprint; Griffkraft und Gang bei >30 Monaten verbessert; Lebensspanne P = 0,23 (n. s.) |
| Yuan 20213 | Sprague-Dawley-Ratten, Laufbandtraining | Drei Gruppen (Kontrolle, Training, Training + MOTS-c), je n = 8; Druck-Volumen-Katheter | Mechanische Effizienz 66 % vs. 31 % (Training allein); PRSW-Steigung 103 vs. 71; Ejektionsfraktion unverändert (72,6 vs. 71,6 %) |
| Zempo 20214 | Humankohorten (n = 27 527) plus fettreich ernährte Mäuse beider Geschlechter | Metaanalyse der m.1382A>C-Träger; wasserkontrollierte Mausstudie, 21 Tage, n = 8-12 | Männliche C-Allel-Träger: höhere T2D-Prävalenz; Wildtyp-MOTS-c reduzierte Gewicht und verbesserte Glukosetoleranz bei männlichen, nicht aber weiblichen Mäusen; K14Q-Variante weniger aktiv |
| Ramanjaneya 20195 | Frauen mit PCOS und gesunde Kontrollen (endogenes MOTS-c) | Intralipid-/Kochsalzinfusion mit Clamp; wiederholt nach 8 Wochen Training | Lipidinfusion erhöhte Plasma-MOTS-c auf 232 % (Kontrollen) und 349 % (PCOS) des Basalwerts; Insulin schwächte den Anstieg ab; Training veränderte die zirkulierenden Spiegel nicht |
| Qin 20186 | Angina-Patienten ohne Koronarläsionen (n = 40); Aortenringe der Ratte | Querschnitt: normale Endothelfunktion vs. Dysfunktion (je 20); Organkammer | Plasma-MOTS-c bei endothelialer Dysfunktion niedriger (P = 0,007); korreliert mit koronarer Endothelfunktion; keine direkte Vasoaktivität |
| Ming 20167 | Ovariektomierte Mäuse; RANKL-Osteoklasten-Assay | 12 Wochen Injektionen; Mikro-CT | Knochenverlust signifikant abgemildert; Osteoklastendifferenzierung gehemmt, teilweise AMPK-abhängig |
Humandaten: endogenes MOTS-c (beobachtend, kein Peptid verabreicht)
| Studie | Population / n | Messung | Befund |
|---|---|---|---|
| Reynolds 20212 | 10 sitzend lebende gesunde junge Männer (24,5 +/- 3,7 Jahre) | Muskelbiopsie und Plasma vor, während und nach Radfahrbelastung | Muskel-MOTS-c 11,9-fach nach Belastung; Plasma 1,6-fach während, 1,5-fach danach; Ausgangsniveau nach 4 h Ruhe |
| Ramanjaneya 20195 | Frauen mit PCOS und gesunde Kontrollen | Plasma-ELISA während Intralipidinfusion und Clamp | 232-349 % des Basalwerts unter Lipid; mit Insulin auf 165-183 % reduziert (P < 0,05 bei PCOS) |
| Qin 20186 | 40 Angina-Patienten (20 mit endothelialer Dysfunktion) | Aortales Plasma-ELISA bei Katheterisierung | Niedrigeres MOTS-c bei endothelialer Dysfunktion (P = 0,007); positive Korrelation mit mikrovaskulärer (P = 0,01) und epikardialer (P = 0,02) Funktion |
| Zempo 20214 | 27 527 Teilnehmende in drei Kohorten; 75 für viszerales Fett; 736 Hundertjährige | mtDNA-Genotyp m.1382A>C (K14Q-MOTS-c) | Höhere T2D-Prävalenz bei männlichen Trägern, am stärksten bei geringer körperlicher Aktivität; mehr viszerales Fett bei männlichen Trägern (P < 0,05); keine Assoziation mit außergewöhnlicher Langlebigkeit |
In den Studien berichtete Effekte
- Insulinsensitivität und Glukosestoffwechsel (Mäuse). Sieben Tage Behandlung erhöhten die Glukoseinfusionsrate im Clamp bei fettreich ernährten Mäusen um etwa 30 % und stellten die insulinstimulierte Glukoseaufnahme im Soleus 12 Monate alter Mäuse auf ein Niveau vergleichbar mit jungen Mäusen wieder her1; 21 Tage Wildtyp-MOTS-c verbesserten die Glukosetoleranz bei fettreich ernährten männlichen, nicht aber weiblichen Mäusen4.
- Ernährungsbedingte Adipositas (Mäuse). Die Gewichtszunahme über 8 Wochen fettreicher Diät wurde bei identischer Kalorienaufnahme verhindert, mit niedrigeren Insulinspiegeln und weniger hepatischem Lipid1; reduziertes Gewicht und reduzierte Fettmasse wurden bei männlichen, nicht aber weiblichen CD-1-Mäusen über 21 Tage repliziert4.
- Körperliche Leistungsfähigkeit und altersbedingter Abbau (Mäuse). Alte (22 Monate) Mäuse liefen nach 2 Wochen Behandlung 2,0-fach länger und 2,16-fach weiter, und 17 % erreichten die Sprintstufe gegenüber keiner der Kontrollen; intermittierende Behandlung im späten Lebensalter verbesserte Griffkraft (P = 0,000078), Schrittlänge und Gehfähigkeit bei >30 Monaten, während die Lebensspanne nicht signifikant verlängert wurde (P = 0,23)2.
- Herzfunktion unter Ausdauertraining (Ratten). In Kombination mit Laufbandtraining erhöhte MOTS-c die myokardiale mechanische Effizienz von 31 % (Training allein) auf 66 % und die Steigung der vorlastrekrutierbaren Schlagarbeit von 71 auf 103, während die Ejektionsfraktion (72,6 % vs. 71,6 %) nicht weiter verändert war; Schlagarbeit und Herzzeitvolumen waren niedriger als mit Training allein3.
- Knochenverlust nach Ovariektomie (Mäuse). Zwölf Wochen Behandlung milderten den mittels Mikro-CT gemessenen Knochenverlust signifikant ab und hemmten die RANKL-getriebene Osteoklastendifferenzierung, teilweise AMPK-abhängig7.
- Endogenes MOTS-c beim Menschen (beobachtend). Akute Radfahrbelastung erhöhte MOTS-c im Muskel 11,9-fach und im Plasma 1,6-fach bei 10 jungen Männern2; Lipidinfusion erhöhte Plasma-MOTS-c auf 232-349 % des Basalwerts, was Insulin abschwächte5; Patienten mit koronarer endothelialer Dysfunktion hatten niedrigeres zirkulierendes MOTS-c (P = 0,007, n = 40)6; männliche Träger der K14Q-Variante hatten in einer Metaanalyse mit 27 527 Personen eine höhere Typ-2-Diabetes-Prävalenz4.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Keine unerwünschten Ereignisse oder Toxizität in Nagerstudien berichtet. Maus- und Rattenstudien bis hin zur lebenslangen Nachbeobachtung beschreiben keine Mortalität, Toxizität oder histologischen Auffälligkeiten; formale toxikologische Endpunkte waren nicht Teil eines Studiendesigns1,2,3,4,7.
- Reduzierte Futteraufnahme. Alte Mäuse unter intermittierender Behandlung im späten Lebensalter fraßen insgesamt signifikant weniger (P = 0,00005)2; moderate Reduktionen von Futteraufnahme und Körpergewicht wurden auch nach 4 Tagen bei Mäusen unter Normaldiät beobachtet1.
- Geschlechtsabhängige Antwort. Weibliche fettreich ernährte Mäuse zeigten unter MOTS-c keine Veränderung von Körpergewicht, Fettmasse oder Glukosetoleranz, im Gegensatz zu männlichen4; die übrigen Wirksamkeitsdaten aus Nagern stammen von männlichen Tieren1,2,3.
- Unterdrückung der mitochondrialen Atmung und antifolatähnlicher Mechanismus. In vitro senkte MOTS-c den basalen Sauerstoffverbrauch bei hoher Glukoseaufnahme, über Hemmung des Folatzyklus und AICAR-Akkumulation, ein Profil, das die Autoren mit Methotrexat vergleichen1.
- Proinflammatorische Sekretion in seneszenten Zellen (Sicherheitshinweis aus der Literatur). Eine Übersichtsarbeit (Mendelsohn und Larrick 2018, Rejuvenation Res, PMID 30058454) fasst einen Bericht zusammen, wonach MOTS-c und Humanin den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (IL-6, IL-1beta, IL-8, IL-10, TNF-alpha) in seneszenten Zellen in vitro verstärken; im Gegensatz dazu senkte MOTS-c bei Mäusen zirkulierendes IL-6 und TNF-alpha1.
- Zirkulierendes MOTS-c als Stressmarker statt als Marker eines günstigen Zustands (Mensch). Bei 125 chinesischen Erwachsenen ohne Diabetes war Plasma-MOTS-c beim metabolischen Syndrom (n = 26) erhöht und mit Taillenumfang, Leberfett und Leberschädigungsmarkern assoziiert (Sequeira et al. 2021, PMID 34419510); Lipidinfusion erhöhte es akut5. Erhöhte endogene Spiegel zeigen daher keinen günstigen Zustand an.
- Kein direkter vasoaktiver Effekt. MOTS-c veränderte den Tonus isolierter Aortenringe der Ratte oder von Gefäßen von Mäusen mit Nierenarterienstenose in Organkammern nicht6.
Grenzen der Evidenz. Nahezu alle Wirksamkeitsdaten zu exogenem MOTS-c stammen von männlichen Nagern, und die beiden größten Mausprogramme1,2 sowie die Variantenstudie4 stammen von einer einzigen Gruppe mit deklarierten finanziellen Beziehungen zu CohBar, Inc.; unabhängige Replikation mit quantitativen Endpunkten beschränkt sich auf kleinere Studien3,7. Die Humanevidenz ist beobachtend und betrifft endogene Peptidspiegel, die mit Belastung, aber auch mit Lipidlast, Leberfett und metabolischem Syndrom ansteigen, sodass zirkulierendes MOTS-c nicht als Marker eines Nutzens gelesen werden kann. Eine begutachtete Humanstudie mit verabreichtem MOTS-c und eine formale Toxikologie wurden in PubMed nicht gefunden; der fehlende Effekt bei weiblichen Mäusen4 sowie die In-vitro-Berichte zu SASP-Verstärkung und unterdrücktem Sauerstoffverbrauch bleiben ungeklärt. Mehrere Abstracts berichten Signifikanz ohne Effektgrößen1,7, was den quantitativen Vergleich einschränkt.
Literatur
- Lee C, Zeng J, Drew BG, Sallam T, Martin-Montalvo A, Wan J, Kim SJ, Mehta H, Hevener AL, de Cabo R, Cohen P (2015). The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism. PMID 25738459 DOI
- Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, Joly JH, Mitchell CJ, Cameron-Smith D, Lu R, Cohen P, Graham NA, Benayoun BA, Merry TL, Lee C (2021). MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications. PMID 33473109 DOI Humanstudie
- Yuan J, Wang M, Pan Y, Liang M, Fu Y, Duan Y, Tang M, Laher I, Li S (2021). The mitochondrial signaling peptide MOTS-c improves myocardial performance during exercise training in rats. Scientific Reports. PMID 34635713 DOI
- Zempo H, Kim SJ, Fuku N, Nishida Y, Higaki Y, Wan J, Yen K, Miller B, Vicinanza R, Miyamoto-Mikami E, Kumagai H, Naito H, Xiao J, Mehta HH, Lee C, Hara M, Patel YM, Setiawan VW, Moore TM, Hevener AL, Sutoh Y, Shimizu A, Kojima K, Kinoshita K, Arai Y, Hirose N, Maeda S, Tanaka K, Cohen P (2021). A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY). PMID 33468709 DOI Humanstudie
- Ramanjaneya M, Jerobin J, Bettahi I, Bensila M, Aye M, Siveen KS, Sathyapalan T, Skarulis M, Abou-Samra AB, Atkin SL (2019). Lipids and insulin regulate mitochondrial-derived peptide (MOTS-c) in PCOS and healthy subjects. Clinical Endocrinology (Oxford). PMID 31066084 DOI Humanstudie
- Qin Q, Delrio S, Wan J, Jay Widmer R, Cohen P, Lerman LO, Lerman A (2018). Downregulation of circulating MOTS-c levels in patients with coronary endothelial dysfunction. International Journal of Cardiology. PMID 29242099 DOI Humanstudie
- Ming W, Lu G, Xin S, Huanyu L, Yinghao J, Xiaoying L, Chengming X, Banjun R, Li W, Zifan L (2016). Mitochondria related peptide MOTS-c suppresses ovariectomy-induced bone loss via AMPK activation. Biochemical and Biophysical Research Communications. PMID 27237975 DOI
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
