Beschreibung
SLU-PP-332 ist ein synthetisches Kleinmolekül, das für den Laborgebrauch in Tablettenform geliefert wird. Im geschlossenen Behälter ist es bei Raumtemperatur stabil. Identität und Reinheit werden je Los per HPLC bestätigt; für diese Substanz ist keine CAS-Nummer vergeben.
SLU-PP-332: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
SLU-PP-332 ist ein synthetisches niedermolekulares Pan-Agonist der Estrogen-related-Rezeptoren (ERRα, ERRβ und ERRγ), verwaister Kernrezeptoren, die mitochondriale Biogenese, oxidative Phosphorylierung, Fettsäureoxidation und das transkriptionelle Programm der akuten aeroben Belastung in Skelettmuskel und Herz regulieren. Die Substanz wurde durch strukturbasiertes Design an der Saint Louis University und der Washington University entwickelt und wird in der Literatur als chemische Sonde und Prototyp eines „Exercise-Mimetikums“ verwendet, mit der höchsten berichteten Potenz an ERRα. Die publizierten Arbeiten konzentrieren sich auf Mausmodelle zu Ausdauerleistung, diätinduzierter Adipositas und metabolischem Syndrom, Herzinsuffizienz durch Druckbelastung und Nierenalterung sowie auf In-vitro-Studien an murinen C2C12-Muskelzellen, humanen primären Myoblasten und humanen Leberpräparationen. Eine PubMed-Suche nach der Substanz liefert zehn Einträge und keine Publikation mit dem Publikationstyp „klinische Studie“.
Evidenzbasis: Ausschließlich präklinisch: kontrollierte Mausstudien (Gruppengrößen typischerweise N = 3 bis 8, in der Herzinsuffizienz-Arbeit je nach Messung bis N = 4 bis 23) und In-vitro-Studien an murinen C2C12-Zellen, humanen primären Myoblasten und humanen Leber-S9-/Mikrosomenpräparationen. Interventionelle Humandaten existieren nicht. Die meisten In-vivo-Arbeiten stammen aus einem kooperativen Netzwerk (Burris, Walker, Elgendy, Billon und Kollegen); die Interessenkonflikt-Erklärungen mehrerer dieser Arbeiten nennen Aktienbesitz an Unternehmen für ERR-Agonisten (Myonid Therapeutics, Pelagos Pharmaceuticals). Eine unabhängige Gruppe hat eine Pilotstudie an humanen Zellen veröffentlicht, und zwei unabhängige Anti-Doping-Labore haben den humanen In-vitro-Metabolismus charakterisiert.
Wichtigste Studien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Billon 20231 | C57BL/6J-Mäuse, skelettmuskelspezifische ERRα-Knockout-Mäuse, C2C12-Zellen | vehikelkontrolliert, intraperitoneal, etwa ein bis zwei Wochen, N = 3 bis 8 je Gruppe | Laufdauer etwa +70 % und Strecke etwa +45 % gegenüber Vehikel; Effekt bei ERRα-Knockout-Mäusen nicht vorhanden |
| Billon 20242 | Standardgefütterte, diätinduziert adipöse und ob/ob-Mäuse bei Thermoneutralität | vehikelkontrolliert, intraperitoneal, 12 bis 28 Tage, N = 7 bis 8 je Gruppe | Fettsäureoxidation +25 %; Körpergewicht etwa 12 % niedriger und Fettmassezuwachs unter Hochfettfütterung weitgehend verhindert |
| Xu 20243 | Herzinsuffizienz durch Druckbelastung bei der Maus (TAC) | vehikel- und Sham-kontrolliert, 6 Wochen, N = 4 bis 23 | Ejektionsfraktion ab Woche 4 verbessert gegenüber 33,8 % unter Vehikel (Sham 68,2 %); weniger Fibrose, verbessertes Überleben der gepoolten Agonistengruppe (p < 0,05); Hypertrophie, Schlagvolumen und Herzzeitvolumen unverändert |
| Wang 20234 | 21 Monate alte C57BL/6-Mäuse (alternde Niere) | vehikelkontrolliert, 8 Wochen, N = 3 bis 6 je Gruppe je nach Assay | Albuminurie vermindert und Podocin erhöht; Atmungskettengene und assemblierte Komplexe erhöht, Entzündungs- und Seneszenzmarker vermindert |
| Bonanni 20255 | Humane primäre Myoblasten inaktiver älterer Spenderinnen (in vitro) | behandelte versus unbehandelte Kulturen, 48 Stunden, n = 25 aus N = 5 Experimenten | ROS −37,7 %, LDH −16,1 %, SA-β-Gal −26,1 %, Glutathion +117,4 % (alle p < 0,0001); Myotubenbildung gesteigert |
| Möller 20266 | Humane Leber-S9-Fraktion und Mikrosomen (in vitro) | analytische Charakterisierung per LC-HRMS/MS mit NMR-Bestätigung | Neun Metaboliten von SLU-PP-332 identifiziert (sechs Phase I, drei Phase II) für Zwecke der Dopingkontrolle |
| Park 20207 | Humane Mammakarzinomzellen, Sphäroide, Xenografts, Patientengewebe | mechanistisch, Knockdown- und Überexpressionsvergleiche | Positive ERRα-GREM1-Rückkopplungsschleife fördert Proliferation und Tumorwachstum; SLU-PP-332 nicht getestet (nur zielrezeptorbezogener Kontext) |
In den Studien berichtete quantitative Ergebnisse
| Messgröße | Modell | Kontrolle | Behandelt | Studie |
|---|---|---|---|---|
| Laufdauer auf dem Laufband | C57BL/6J-Mäuse, Lauf bis zur Erschöpfung | 100 % (Vehikel) | etwa +70 % | 1 |
| Laufstrecke auf dem Laufband | C57BL/6J-Mäuse, Lauf bis zur Erschöpfung | 100 % (Vehikel) | etwa +45 % | 1 |
| Ganzkörper-Fettsäureoxidation | Standardgefütterte Mäuse, 28 Tage | Vehikel | +25 % | 2 |
| Zugewonnene Fettmasse | Diätinduziert adipöse Mäuse, 28 Tage | etwa 5 g | weniger als 0,5 g | 2 |
| Körpergewicht | Diätinduziert adipöse Mäuse, 28 Tage | Vehikel | etwa 12 % niedriger | 2 |
| Ejektionsfraktion nach 6 Wochen | TAC-Herzinsuffizienz-Mäuse | 33,8 % (Sham 68,2 %) | ab Woche 4 signifikant verbessert | 3 |
| Überleben nach TAC | TAC-Herzinsuffizienz-Mäuse | TAC plus Vehikel | p < 0,05, Log-Rank, gepoolte Agonistengruppe | 3 |
| LDH-Freisetzung | Humane primäre Myoblasten, 48 h | unbehandelt (100 %) | −16,1 % (p < 0,0001) | 5 |
| Intrazelluläre ROS | Humane primäre Myoblasten, 48 h | unbehandelt (100,0 ± 2,1) | 62,3 ± 1,9, −37,7 % (p < 0,0001) | 5 |
| Aktivität der SA-β-Galaktosidase | Humane primäre Myoblasten, 48 h | unbehandelt (100,0 ± 4,5) | 73,9 ± 3,7, −26,1 % (p < 0,0001) | 5 |
| Reduziertes Glutathion | Humane primäre Myoblasten, 48 h | unbehandelt (100,0 ± 3,3) | 217,4 ± 7,6, +117,4 % (p < 0,0001) | 5 |
| In-vitro-Metaboliten | Humane Leber-S9 und Mikrosomen | nicht zutreffend | 9 Metaboliten (6 Phase I, 3 Phase II) | 6 |
In den Studien berichtete Effekte
- Aerobe Ausdauerleistung bei Mäusen. In einem vehikelkontrollierten Laufbandtest bis zur Erschöpfung liefen behandelte C57BL/6J-Mäuse etwa 70 % länger und etwa 45 % weiter als Vehikelkontrollen (N = 6 je Gruppe), und die Griffkraft war an Tag 6 und Tag 13 höher (N = 8 je Gruppe, qualitativ berichtet)1. Der Ausdauereffekt fehlte bei skelettmuskelspezifischen ERRα-Knockout-Mäusen, während behandelte gefloxte Kontrollen sich signifikant verbesserten (N = 5 je Gruppe), was ERRα als Vermittler ausweist1.
- Transkriptionelles Programm der akuten Belastung im Skelettmuskel. Die Behandlung induzierte Ddit4, das am stärksten hochregulierte, in Gastrocnemius und Quadrizeps gemeinsam veränderte Gen, zusammen mit Slc25a25 und weiteren Komponenten des DDIT4/REDD1-Programms der akuten aeroben Belastung; der behandlungsinduzierte Gensatz überlappte signifikant mit Genen, die im humanen Quadrizeps nach einer einzelnen aeroben Radfahr-Einheit reguliert werden (p < 2,2 × 10⁻¹⁶, exakter Fisher-Test)1. Die Größenordnungen der Fold-Changes sind in der Quelle nur grafisch dargestellt und nicht numerisch angegeben.
- Substratnutzung und Energieumsatz bei Mäusen. Bei standardgefütterten Mäusen stieg die aus der indirekten Kalorimetrie berechnete Ganzkörper-Fettsäureoxidation gegenüber Vehikel um 25 %, mit einem akuten Abfall des respiratorischen Quotienten innerhalb von 2 Stunden nach der ersten Gabe und einer reziproken Abnahme der Kohlenhydratverwertung, während Futteraufnahme, Magermasse und lokomotorische Aktivität unverändert blieben2. Der Ruheenergieumsatz war bei ob/ob-Mäusen ohne Änderung der Futteraufnahme erhöht2.
- Fettmasse und Stoffwechselparameter bei adipösen Mäusen. Über 28 Tage Hochfettdiät nahmen vehikelbehandelte Mäuse etwa 5 g Fettmasse zu gegenüber weniger als 0,5 g bei behandelten Mäusen, und behandelte Mäuse wogen etwa 12 % weniger; Nüchtern-Plasmaglukose und -Insulin waren niedriger, während Glukose im gefütterten Zustand und der Insulintoleranztest unverändert blieben, und hepatische Steatose, Adipozytengröße, Gesamtcholesterin, HDL und Triglyceride im Plasma nahmen ab2. Bei schlanken, standardgefütterten Mäusen blieb das Körpergewicht unverändert und nur der Zuwachs der Fettmasse war vermindert2.
- Herzfunktion unter Druckbelastung bei Mäusen. Im Modell der transversen Aortenkonstriktion fiel die Ejektionsfraktion vehikelbehandelter Mäuse nach 6 Wochen auf 33,8 % gegenüber 68,2 % bei Sham-Tieren; SLU-PP-332 verbesserte die Ejektionsfraktion ab Woche 4, verminderte die Fibrose und war für die gepoolte Agonistengruppe mit verbessertem Überleben verbunden (Log-Rank p < 0,05), ohne die kardiale Hypertrophie zu verändern und ohne Schlagvolumen oder Herzzeitvolumen zu verbessern3. Genetische Abhängigkeitsexperimente identifizierten ERRγ als Hauptvermittler3.
- Mitochondriale Funktion und Entzündung in der alternden Mausniere. Acht Wochen Behandlung bei 21 Monate alten Mäusen verminderten die Albuminurie signifikant, erhöhten die Podocin-Expression und steigerten die Genexpression der Atmungsketten-Untereinheiten (Ndufb8, Sdhc, Uqcrb, Cox6a2, Atp5b) sowie die assemblierten Komplexe I bis V, während IL-1β, TNF-α, CCR5, TIMP1, ICAM1, Phospho-STAT3 und Cdkn1a/p21 abnahmen; p16^Ink4a blieb unbeeinflusst4.
- Humane Muskelzellen in vitro. In primären Myoblasten inaktiver älterer Frauen verminderte eine 48-stündige Exposition die LDH-Freisetzung um 16,1 %, intrazelluläre ROS um 37,7 % und die Aktivität der seneszenzassoziierten β-Galaktosidase um 26,1 % und erhöhte reduziertes Glutathion um 117,4 % gegenüber unbehandelten Zellen (alle p < 0,0001, n = 25 aus N = 5 Experimenten), mit herunterreguliertem NOX4 und auf das Niveau von Zellen aktiver Spenderinnen hochregulierten SIRT1, PGC-1α, ERRα, FNDC5, Akt und Bcl-25. Dies sind Zellkultur-Endpunkte und keine Messgrößen eines physiologischen Effekts bei einer Person.
- Reichweite und Grenzen der berichteten Größenordnungen. Alle Wirksamkeitsbefunde stammen aus Nagetiermodellen und Zellkultur. Die berichteten Größenordnungen (Laufdauer etwa +70 % und Strecke etwa +45 %, Fettsäureoxidation +25 %, nahezu vollständige Verhinderung des Fettmassezuwachses unter Hochfettfütterung) beschreiben ausschließlich diese Modelle und wurden beim Menschen nicht untersucht1,2. SLU-PP-332 fehlt die orale Bioverfügbarkeit, was als Grund für die Entwicklung eines chemisch verschiedenen Nachfolgewirkstoffs angegeben wird (Billon et al., J Pharmacol Exp Ther 2026, PMID 41421047). Humane Leberpräparationen metabolisieren die Substanz umfangreich, mit neun Metaboliten in einem Labor und 22 in einem anderen6.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Begrenzte Verträglichkeitsangaben in Nagetierstudien. Bei diätinduziert adipösen Mäusen führten 28 Tage Behandlung zu keinem Anstieg der Leberenzymwerte; bei standardgefütterten Mäusen berichten die Autoren nur relativ geringe Änderungen von Plasmacholesterin und Leberenzymwerten gegenüber Vehikel2. Die Arbeiten zu Ausdauerleistung, Nierenalterung und Herzinsuffizienz berichten keine Verträglichkeitsendpunkte für SLU-PP-332; die ausdrückliche Angabe fehlender offensichtlicher Toxizität in der Herzinsuffizienz-Arbeit bezieht sich auf den Vergleichswirkstoff SLU-PP-915, nicht auf SLU-PP-3321,3,4.
- Verminderte Zellviabilität bei höheren In-vitro-Konzentrationen. Ein Konzentrations-Wirkungs-Viabilitätsassay in humanen primären Myoblasten zeigte eine mit steigender Konzentration zunehmend abnehmende Viabilität, eine halbmaximale Hemmkonzentration wurde bestimmt; die Versuchsbedingung wurde aus dem nicht zytotoxischen Teil der Kurve gewählt5.
- Herunterregulation von Zellzyklus- und Entwicklungsgenwegen. In Kardiomyozyten von TAC-Mäusen regulierte der ERR-Agonismus Zellzyklus- und Entwicklungswege herunter, teilweise vermittelt durch E2F1. Die Folge dieser transkriptionellen Verschiebung in anderen Geweben wurde nicht untersucht3.
- Mechanismusbasiertes onkologisches Bedenken zum Zielrezeptor ERRα. Unabhängige Krebsforschung identifiziert ERRα als tumorfördernden Knoten in Mammakarzinom-Modellen, in denen ERRα die GREM1-Expression in einer positiven Rückkopplungsschleife antreibt, die mit Proliferation, Sphäroidinvasion und Xenograft-Wachstum assoziiert ist, und schlägt die Achse als Ziel für eine Hemmung vor7. Keine publizierte Studie hat SLU-PP-332 in einem Tumormodell untersucht; es handelt sich daher um ein theoretisches, mechanismusbasiertes Bedenken und nicht um einen beobachteten Effekt der Substanz.
- Keine humanen Sicherheitsdaten; Relevanz für die Dopingkontrolle. Eine PubMed-Suche liefert zehn Einträge zur Substanz und keine Publikation mit dem Publikationstyp „klinische Studie“, sodass keine humanen Verträglichkeits- oder Nebenwirkungsdaten existieren. Anti-Doping-Labore haben den humanen In-vitro-Metabolismus charakterisiert (neun Metaboliten in Leber-S9 und Mikrosomen6; 22 Metaboliten in einem unabhängigen Labor, PMID 41688415), ausdrücklich um einen Missbrauch nachweisen zu können; Exercise-Mimetika und Stoffwechselmodulatoren sind im Sport verboten6.
Grenzen der Evidenz. Die Evidenzbasis für SLU-PP-332 ist jung und vollständig präklinisch: In PubMed ist keine Publikation einer klinischen Studie indexiert, und jedes hier aufgeführte Wirksamkeitsergebnis stammt aus Nagetiermodellen oder Zellkultur mit kleinen Gruppengrößen (meist N = 3 bis 8 je Gruppe). Die meisten In-vivo-Arbeiten stammen aus einem kooperativen Netzwerk, und die Interessenkonflikt-Erklärungen mehrerer dieser Arbeiten nennen Aktienbesitz an Unternehmen, die ERR-Agonisten entwickeln (Myonid Therapeutics, Pelagos Pharmaceuticals), sodass die unabhängige Replikation der In-vivo-Befunde begrenzt ist; die Studie an humanen Zellen ist eine kleine, monozentrische, unverblindete Pilotstudie. Mehrere Schlüsseleffekte werden grafisch oder qualitativ statt als exakte Zahlen berichtet, insbesondere die Fold-Changes der Geninduktion bei akuter Belastung, die aus dem Text nicht numerisch verifiziert werden konnten. Die Verträglichkeit wurde nur über Leberenzyme und Plasmalipide in einer Stoffwechselstudie beurteilt; die häufig zitierte Aussage fehlender offensichtlicher Toxizität in der Herzinsuffizienz-Arbeit gilt für eine andere Substanz. Mechanismusbasierte Sicherheitsfragen, insbesondere die Rolle von ERRα in der Tumorbiologie und die transkriptionelle Herunterregulation von Zellzykluswegen, wurden in keiner dedizierten toxikologischen oder Kanzerogenitätsstudie adressiert.
Literatur
- Billon C, Sitaula S, Banerjee S, Welch R, Elgendy B, Hegazy L, Oh TG, Kazantzis M, Chatterjee A, Chrivia J, Hayes ME, Xu W, Hamilton A, Huss JM, Zhang L, Walker JK, Downes M, Evans RM, Burris TP (2023). Synthetic ERRα/β/γ Agonist Induces an ERRα-Dependent Acute Aerobic Exercise Response and Enhances Exercise Capacity. ACS Chemical Biology. PMID 36988910 DOI
- Billon C, Schoepke E, Avdagic A, Chatterjee A, Butler AA, Elgendy B, Walker JK, Burris TP (2024). A Synthetic ERR Agonist Alleviates Metabolic Syndrome. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. PMID 37739806 DOI
- Xu W, Billon C, Li H, Wilderman A, Qi L, Graves A, Rideb JRDC, Zhao Y, Hayes M, Yu K, Losby M, Hampton CS, Adeyemi CM, Hong SJ, Nasiotis E, Fu C, Oh TG, Fan W, Downes M, Welch RD, Evans RM, Milosavljevic A, Walker JK, Jensen BC, Pei L, Burris T, Zhang L (2024). Novel Pan-ERR Agonists Ameliorate Heart Failure Through Enhancing Cardiac Fatty Acid Metabolism and Mitochondrial Function. Circulation. PMID 37961903 DOI
- Wang XX, Myakala K, Libby AE, Krawczyk E, Panov J, Jones BA, Bhasin K, Shults N, Qi Y, Krausz KW, Zerfas PM, Takahashi S, Daneshpajouhnejad P, Titievsky A, Taranenko E, Billon C, Chatterjee A, Elgendy B, Walker JK, Albanese C, Kopp JB, Rosenberg AZ, Gonzalez FJ, Guha U, Brodsky L, Burris TP, Levi M (2023). Estrogen-Related Receptor Agonism Reverses Mitochondrial Dysfunction and Inflammation in the Aging Kidney. The American Journal of Pathology. PMID 37717940 DOI
- Bonanni R, Falvino A, Matticari A, Rinaldi AM, D’Arcangelo G, Cifelli P, Iundusi R, Gasbarra E, Tancredi V, Cariati I, Tarantino U (2025). Targeting ERRs to counteract age-related muscle atrophy associated with physical inactivity: a pilot study. Frontiers in Physiology. PMID 40692696 DOI
- Möller T, Krug O, Thevis M (2026). In Vitro Metabolism and Analytical Characterization of SLU-PP-332 and SLU-PP-915: Novel Pan-ERR Agonists With Doping Potential. Rapid Communications in Mass Spectrometry. PMID 41588687 DOI
- Park SA, Sung NJ, Choi BJ, Kim W, Kim SH, Surh YJ (2020). Gremlin-1 augments the oestrogen-related receptor α signalling through EGFR activation: implications for the progression of breast cancer. British Journal of Cancer. PMID 32572171 DOI
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
