Beschreibung
5-Amino-1-Methylchinolinium ist kein Peptid, sondern ein Kleinmolekül, geliefert in Tabletten mit 50 mg je Tablette. Anders als die lyophilisierten Vials unseres Sortiments benötigt es keine Kühlung — die Flasche verschlossen, trocken und bei Raumtemperatur lagern.
5-Amino-1MQ: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
5-Amino-1MQ (5-Amino-1-methylchinolinium; 5A1MQ) ist eine niedermolekulare Methylchinolinium-Verbindung, die als Inhibitor der Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) entwickelt wurde, eines zytosolischen Enzyms, das eine Methylgruppe von S-Adenosyl-L-Methionin (SAM) auf Nicotinamid überträgt und so 1-Methylnicotinamid (1-MNA) bildet. In Assays mit künstlichen Membranen und Caco-2-Zellen zeigte die Verbindung eine hohe Permeabilität durch passiven und aktiven Transport; in Enzympanels hemmte sie die strukturell verwandten Methyltransferasen DNMT1 und PRMT3 nicht signifikant und COMT sowie die NAD+-Salvage-Enzyme NAMPT und SIRT1 nicht in konzentrationsabhängiger Weise1. Die publizierte Literatur ist vollständig präklinisch: kultivierte Präadipozyten, Adipozyten und Myoblasten, Mäuse mit diätinduzierter Adipositas, gealterte Mäuse mit Muskelverletzung oder Lauftraining, ein Hinterlaufischämie-Modell und ein syngenes Blasentumormodell. Es wurde keine klinische oder Humanstudie zu der Verbindung identifiziert.
Evidenzbasis: Ausschließlich In-vitro- und Nagerarbeiten; eine PubMed-Suche nach der Verbindung und ihren Synonymen ergab keine Humanstudie. Drei der sieben Studien geben kommerzielle Interessenkonflikte an: Der Seniorautor der Serie zu Stoffwechsel und Skelettmuskel gründete Ridgeline Therapeutics, und mehrere Koautoren sind oder waren Mitarbeiter dieses Unternehmens (3, 4, 5). Die beiden frühesten Studien derselben akademischen Gruppe geben keinen Interessenkonflikt an (1, 2). Zwei unabhängige Gruppen berichten kontrollierte Experimente mit derselben Verbindung: ein Modell der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (6) und Blasenkrebsmodelle (7). Die Gruppengrößen sind durchweg klein (typischerweise 6-13 Tiere pro Arm).
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Neelakantan 20181 | 3T3-L1-Adipozyten; Mäuse mit diätinduzierter Adipositas | Kontrolliert, Vehikel vs. Inhibitor über 11 Tage (n = 9 pro Kohorte) | ~5,1 % Körpergewichtsverlust vs. ~1,4 % Zunahme bei Kontrollen; EWAT-Masse ~35 % niedriger; Cholesterin ~30 % niedriger; Futteraufnahme unverändert |
| Neelakantan 20192 | 24 Monate alte Mäuse, induzierte Muskelverletzung; C2C12-Zellen | Kontrolliert, verblindete histologische Bewertung, Kohorten eine und drei Wochen nach Verletzung (48 Mäuse) | Proliferierende Muskelstammzellen 60-75 % höher; Myofaserquerschnittsfläche 1,8-fach; Spitzendrehmoment 67 % höher |
| Sampson 20213 | Mäuse mit diätinduzierter Adipositas, auf magere Diät umgestellt | Randomisiert, vier Arme, 7-wöchige Studie (n = 6-8 pro Gruppe) | Fettmasseverlust ~29,3 % vs. 2,9 % mit Diätumstellung allein; Leberfett > 45 % niedriger; Verhältnis Magermasse zu Körpergewicht +6,4 % |
| Dimet-Wiley 20244 | Gealterte weibliche Mäuse, sedentär oder Laufradtraining | 2 × 2 faktoriell, 8 Wochen (n = 7-10 pro Kohorte) | Griffkraft ~40 % höher (sedentär behandelt) und ~60 % höher (behandelt plus Training); intramyozelluläres Lipid > 30 % niedriger; Spitzendrehmoment unverändert |
| Babula 20245 | Mäuse mit diätinduzierter Adipositas | Kontrolliert, Vehikel vs. Inhibitor über 28 Tage, zusätzlich Pharmakokinetik | Verbesserte Glukosetoleranz und Insulinsensitivität; abgeschwächte hepatische Steatose; Transaminasen normalisiert (keine Zahlen im Abstract) |
| Dong 20256 | BALB/cJ-Mäuse, Hinterlaufischämie (periphere arterielle Verschlusskrankheit) | Randomisiert, placebokontrolliert, verblindet, Gewebe nach 21 Tagen (n = 24) | Absolute Kraft p < 0,0001, spezifische Kraft p = 0,0035, Leistung p = 0,0305, Gesamtarbeit p = 0,0367; Perfusion, Kapillardichte und Fasergröße unverändert |
| Yang 20247 | Syngenes Maus-Blasentumormodell; humane Kohorten | Kontrolliert, vier Arme einschließlich Anti-PD-L1-Antikörper (n = 6 pro Gruppe) | Verringerte Tumorlast, vermehrte Nekrose, niedrigeres Ki-67; verstärkter Antikörpereffekt (nicht quantifiziert) |
Berichtete quantitative Ergebnisse, Kontrolle versus behandelt
| Ergebnis | Modell | Kontrolle | NNMT-Inhibitor | Studie |
|---|---|---|---|---|
| Körpergewichtsänderung über den Behandlungszeitraum | Mäuse mit diätinduzierter Adipositas, 11 Tage | +0,6 ± 0,4 g (~+1,4 %) | −2,0 ± 0,6 g (~−5,1 %) | 1 |
| Masse des epididymalen weißen Fettgewebes | Mäuse mit diätinduzierter Adipositas, 11 Tage | Referenz | ~35 % niedriger (p < 0,001) | 1 |
| Gesamtcholesterin im Plasma | Mäuse mit diätinduzierter Adipositas, 11 Tage | Referenz | ~30 % niedriger (p < 0,05) | 1 |
| Kumulative Futteraufnahme | Mäuse mit diätinduzierter Adipositas, 11 Tage | 28,1 ± 1,2 g | 26,2 ± 1,4 g (n. s.) | 1 |
| Änderung der Fettmasse gegenüber Ausgangswert | Adipöse Mäuse mit Umstellung auf magere Diät, 7 Wochen | −2,9 % (Diätumstellung allein) | −29,3 % (Diätumstellung plus Inhibitor) | 3 |
| Kumulativer Körpergewichtsverlust | Adipöse Mäuse mit Umstellung auf magere Diät, 7 Wochen | −2,9 g | −6,3 g | 3 |
| Proliferierende Muskelstammzellen | Gealterte Mäuse, eine Woche nach Verletzung | Referenz | 75 % höher (p = 0,0007) | 2 |
| Mittlere Myofaserquerschnittsfläche | Gealterte Mäuse, eine Woche nach Verletzung | Referenz | 1,8-fach (p = 0,0052) | 2 |
| Auf Körpergewicht normiertes Spitzendrehmoment | Gealterte Mäuse, eine Woche nach Verletzung | Referenz | 67 % höher (p = 0,033) | 2 |
| Griffkraft der Vorderpfoten, Woche 6 | Gealterte sedentäre Mäuse | Referenz (sedentär, Kochsalzlösung) | ~40 % höher (Haupteffekt p < 0,001) | 4 |
| Intramyozellulärer Lipidgehalt | Gealterte sedentäre Mäuse, Gastrocnemius | Referenz | > 30 % niedriger | 4 |
| Absolute Plantarflexorenkraft | Hinterlaufischämie, Gewebe nach 21 Tagen | Placebo | Höher (p < 0,0001) | 6 |
| Myofaserquerschnittsfläche | Hinterlaufischämie, Gewebe nach 21 Tagen | Placebo | Kein Unterschied | 6 |
In den Studien berichtete Effekte
- Körpergewicht und Fettmasse bei diätinduzierter Adipositas (Nager). Bei adipösen Mäusen führte die subkutane Gabe über 11 Tage zu einem Körpergewichtsverlust von ~5,1 % gegenüber Ausgangswert, während die Kontrollen ~1,4 % zunahmen, mit ~35 % geringerer epididymaler Fettmasse und > 30 % kleineren Adipozyten und ohne Änderung der Futteraufnahme1. In Kombination mit einer Umstellung auf magere Diät über eine 7-wöchige Studie sank die Fettmasse um ~29,3 % gegenüber Ausgangswert versus 2,9 % mit der Diätumstellung allein, und der kumulative Gewichtsverlust betrug 6,3 g versus 2,9 g3. Eine 28-tägige kontrollierte Studie berichtete eine begrenzte Zunahme von Körpergewicht und Fettmasse relativ zu Vehikel, ohne Zahlenangaben im Abstract5.
- Lipidstoffwechsel und Leberpathologie (Nager und Zellkultur). Das Gesamtcholesterin im Plasma war ~30 % niedriger als bei vehikelbehandelten adipösen Mäusen (p < 0,05)1; der Leberfettgehalt im medianen Lappen war um mehr als 45 % reduziert, und die Steatose-Scores kehrten in den Bereich schlanker Kontrollen zurück, wenn die Behandlung mit einer mageren Diät kombiniert wurde (mikro- p = 0,0425, makrovesikulär p = 0,0039)3; eine separate Studie an adipösen Mäusen berichtete eine abgeschwächte hepatische Steatose mit normalisierten Spiegeln von Alanin- und Aspartat-Aminotransferase und Ketonkörpern5. In differenzierenden Präadipozyten war die Lipidakkumulation 50-70 % niedriger als in unbehandelten Zellen (p = 0,0001)1.
- Muskelregeneration nach Verletzung bei gealterten Tieren (Nager und Zellkultur). Bei 24 Monate alten Mäusen mit induzierter Muskelverletzung waren proliferierende Muskelstammzellen um 60 % und 75 % häufiger als bei Kontrollen (p = 0,013 und p = 0,0007), die mittlere Myofaserquerschnittsfläche war nach einer Woche 1,8-fach (p = 0,0052) und nach drei Wochen 1,5-fach (p = 0,039) größer, während der gesamte Stammzellpool unverändert war (209 ± 23 vs. 213 ± 44 vs. 205 ± 9 Zellen/mm²)2. In C2C12-Zellen stiegen MHC-positive Myotubenkerne von 12 ± 0,4 % auf 18 ± 0,03 % (ein Anstieg um 45 %; Behandlungsfaktor p = 0,0008)2.
- Muskelkraft und funktionelle Leistung (Nager). Das auf das Körpergewicht normierte Spitzendrehmoment des verletzten Muskels war 67 % höher als bei Kontrollen (p = 0,033), während das Drehmoment pro Faserflächeneinheit unverändert war2. Bei gealterten Mäusen war die Griffkraft bei behandelten sedentären Tieren ~40 % und mit Behandlung plus Laufradtraining ~60 % höher als bei sedentären Kontrollen (Haupteffekte p < 0,001 Behandlung, p = 0,042 Training), während das Spitzendrehmoment der Plantarflexoren unverändert blieb4. In einem unabhängigen Hinterlaufischämie-Modell übertrafen absolute Kraft (p < 0,0001), spezifische Kraft (p = 0,0035), Leistung (p = 0,0305) und Gesamtarbeit (p = 0,0367) das Placebo, ohne Änderung von Muskelmasse, Fasergröße oder Gliedmaßenperfusion6.
- Enzymhemmung und zelluläre Metabolitverschiebungen (mechanistisch, in vitro). In differenzierten Adipozyten senkte die Verbindung das intrazelluläre 1-MNA konzentrationsabhängig, wobei die Spiegel bei ~40 % der unbehandelten Zellen ein Plateau erreichten, während NAD+ ~1,2-1,6-fach anstieg und SAM bei höheren Konzentrationen signifikant zunahm; DNMT1 und PRMT3 wurden nicht gehemmt, und COMT, NAMPT und SIRT1 zeigten nur eine minimale, nicht konzentrationsabhängige Hemmung bei den getesteten Extremwerten1. In differenzierten Myotuben fiel das NAD+/NADH-Verhältnis um 25 % und 40 % (p = 0,0443; p = 0,0024), bedingt durch höheres NADH und nicht durch niedrigeres NAD+2, und der intramyozelluläre Lipidgehalt im gealterten Muskel sank um mehr als 30 %4.
- Tumormodelle (Nager). In einem syngenen Blasentumormodell, das durch NNMT-überexprimierende Fibroblasten getrieben wurde, verringerte der Inhibitor die Tumorlast gegenüber Vehikel, erhöhte die Nekrose, senkte den Ki-67-Proliferationsindex und verstärkte den apoptotischen Effekt eines Anti-PD-L1-Antikörpers (n = 6 pro Gruppe); die berichteten Effekte sind richtungsweisend und werden in der Quelle nicht numerisch quantifiziert7.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Keine unerwünschten Wirkungen oder systemische Toxizität in den Nagerstudien berichtet. Bei adipösen Mäusen führte die Gabe über 11 Tage zu keinen beobachtbaren unerwünschten Wirkungen und keiner Änderung der Futteraufnahme (kumulative Aufnahme 26,2 ± 1,4 g vs. 28,1 ± 1,2 g)1; bei gealterten verletzten Mäusen zeigte ein Serumchemie-Panel keine signifikanten Unterschiede zu Kontrollen, und das Regime wurde als gut verträglich beschrieben2; in der 7-wöchigen Diätumstellungsstudie berichten die Autoren keine unerwünschten Wirkungen, wobei sich die Serumchemie-Marker zwischen den Gruppen mit Ausnahme von Gesamtprotein und Albumin nicht signifikant unterschieden3; die placebokontrollierte Ischämiestudie berichtet keine unerwünschten Wirkungen6.
- Zytotoxizität in Zellkultur bei Konzentrationen weit oberhalb des aktiven Bereichs. In 3T3-L1-Präadipozyten trat eine moderate Zytotoxizität nur deutlich oberhalb des NNMT-hemmenden Bereichs auf (p < 0,01 gegenüber unbehandelten Zellen), mit ~40 % Zytotoxizität bei der höchsten getesteten Konzentration; die Viabilität war bei den für Wirksamkeitsexperimente verwendeten Konzentrationen unbeeinflusst, und höhere Konzentrationen wurden in den 1-MNA-Assays wegen der bekannten Zytotoxizität nicht getestet1.
- Verringerte kumulative Arbeit während eines Ermüdungsprotokolls. Bei gealterten Mäusen verrichteten behandelte Tiere über einen Plantarflexoren-Ermüdungstest mit 54 Kontraktionen signifikant weniger kumulative Arbeit, was die Autoren auf die Kraftabgabe pro Kontraktion zurückführen; die Ermüdungsanfälligkeit selbst zeigte nur einen Trend (p = 0,098)4.
- Funktionelle Effekte ohne entsprechende strukturelle oder vaskuläre Veränderung in einem Modell. Im Hinterlaufischämie-Modell waren Gliedmaßenperfusion, Kapillardichte, Muskelmasse und Myofaserquerschnittsfläche gegenüber Placebo unverändert, und die Verringerung des Schweregrads der Fußnekrose erreichte keine Signifikanz (p = 0,08), sodass die berichteten funktionellen Gewinne nicht von strukturellen oder Perfusionsänderungen begleitet waren6.
- Stellung des Zielenzyms im NAD+- und Methyldonor-Stoffwechsel sowie in der Tumorbiologie. NNMT liegt an der Schnittstelle des NAD+-Salvage-Wegs und der SAM-abhängigen Methylierung; die Hemmung erhöhte intrazelluläres NAD+ und SAM in Adipozyten1 und verschob das NAD+/NADH-Verhältnis in Myotuben2. In dem einen untersuchten Tumormodell ist die berichtete Effektrichtung antitumoral (verringerte Tumorlast, vermehrte Nekrose, niedrigeres Ki-67)7. Keine der abgerufenen Studien untersuchte Langzeitfolgen einer anhaltenden NNMT-Hemmung auf den NAD+- und Methyldonor-Stoffwechsel bei gesunden Tieren, und es wurden keine Humansicherheitsdaten identifiziert.
Grenzen der Evidenz. Alle identifizierten Arbeiten zu 5-Amino-1MQ sind präklinisch: kultivierte Zellen und Nagermodelle, ohne dass eine klinische oder pharmakokinetische Humanstudie gefunden wurde, sodass keiner der berichteten Effekte beim Menschen nachgewiesen ist. Die Literatur zu Stoffwechsel und Skelettmuskel stammt weitgehend von einer Forschungsgruppe, und drei dieser Publikationen geben kommerzielle Interessenkonflikte im Zusammenhang mit einem Unternehmen an, das NNMT-Inhibitoren entwickelt (3, 4, 5). Die Gruppengrößen sind klein, typischerweise 6-13 Tiere pro Arm, was die Präzision begrenzt. Die Ergebnisse sind modellabhängig: In der unabhängigen Ischämiestudie verbesserte sich die Kraftabgabe, während sich Muskelmasse, Fasergröße und Perfusion nicht änderten (6), und bei gealterten Mäusen nahm die Fasergröße nur zu, wenn die Behandlung mit Training kombiniert wurde (4). Mehrere Schlüsselergebnisse werden als ungefähre Prozentwerte oder Vielfache statt als tabellierte Mittelwerte mit Streuungsmaß berichtet, und die Langzeitfolgen einer anhaltenden NNMT-Hemmung auf den NAD+- und Methyldonor-Stoffwechsel sind in keiner Spezies charakterisiert.
Literatur
- Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, Wang HL, McHardy SF, Finnerty CC, Hommel JD, Watowich SJ (2018). Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochemical Pharmacology. PMID 29155147 DOI
- Neelakantan H, Brightwell CR, Graber TG, Maroto R, Wang HL, McHardy SF, Papaconstantinou J, Fry CS, Watowich SJ (2019). Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochemical Pharmacology. PMID 30753815 DOI
- Sampson CM, Dimet AL, Neelakantan H, Ogunseye KO, Stevenson HL, Hommel JD, Watowich SJ (2021). Combined nicotinamide N-methyltransferase inhibition and reduced-calorie diet normalizes body composition and enhances metabolic benefits in obese mice. Scientific Reports. PMID 33707534 DOI
- Dimet-Wiley AL, Latham CM, Brightwell CR, Neelakantan H, Keeble AR, Thomas NT, Noehren H, Fry CS, Watowich SJ (2024). Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mimics and boosts exercise-mediated improvements in muscle function in aged mice. Scientific Reports. PMID 38969654 DOI
- Babula JJ, Bui D, Stevenson HL, Watowich SJ, Neelakantan H (2024). Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mitigates obesity-related metabolic dysfunction. Diabetes, Obesity and Metabolism. PMID 39161060 DOI
- Dong G, Choi J, Li Y, Muller DC, Li Z, Luo YE, Ryan TE (2025). Nicotinamide N-methyltransferase inhibition improves limb function in experimental peripheral artery disease. Physiological Reports. PMID 41108586 DOI
- Yang M, Wang B, Hou W, Zeng H, He W, Zhang XK, Yan D, Yu H, Huang L, Pei L, Li K, Qin H, Lin T, Huang J (2024). NAD(+) metabolism enzyme NNMT in cancer-associated fibroblasts drives tumor progression and resistance to immunotherapy by modulating macrophages in urothelial bladder cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. PMID 39067875 DOI
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
