Beschreibung
Melanotan I (Afamelanotid, [Nle4, D-Phe7]-α-MSH) ist ein lineares Analogon des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons aus 13 Aminosäuren mit acetyliertem N-Terminus und amidiertem C-Terminus, in dem Norleucin an Position 4 und D-Phenylalanin an Position 7 Methionin und L-Phenylalanin ersetzen. In einer veröffentlichten Studie zum forcierten Abbau zerfiel das Peptid unter sauren, basischen und oxidativen Bedingungen, UV-Licht und Hitze — Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern und oxidierende Puffer meiden.
Melanotan I: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
Melanotan I (Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂), auch Afamelanotid, [Nle4, D-Phe7]-α-MSH oder NDP-MSH genannt, ist ein synthetisches lineares α-MSH-Analogon mit Norleucin an Position 4 und D-Phenylalanin an Position 79 (Chawathe 2026, PMID 41547183). Es wurde 1980 erstmals als hochpotentes, lang wirksames Melanotropin beschrieben, das gegen Serumenzyme resistent ist8; in Versuchen zum forcierten Abbau zerfiel es unter sauren, basischen, neutralen und oxidativen Bedingungen, unter UV-Licht und bei 60 °C (Chawathe 2026, PMID 41547183). Die Forschungsliteratur führt seine Wirkungen vor allem auf die Aktivierung des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1R) zurück, dessen Signalgebung die Melaninsynthese steigert und mit antioxidativer Aktivität, DNA-Reparatur und der Modulation von Entzündungen in Verbindung gebracht wird (Minder 2017, PMID 28063031); in vitro bindet das Peptid außerdem an MC3R, MC4R und MC5R (Yang 2011, PMID 21208602), nicht aber an den ACTH-Rezeptor MC2R von Nebennierenrindenzellen der Maus (Schiöth 1996, PMID 8761313). Untersucht wurde es in Bioassays an Froschhaut und Melanomzellen, in Mausmodellen der Neuroinflammation, in placebokontrollierten Pigmentierungsstudien an gesunden Freiwilligen sowie in Phase-3-Studien und Langzeitkohorten zur erythropoetischen Protoporphyrie (EPP), einer Photodermatose mit akuter Phototoxizität.
Evidenzbasis: Überwiegend Humandaten zu Hautpigmentierung und Lichtempfindlichkeit: drei randomisierte, placebokontrollierte Freiwilligenstudien (n = 65, 77 und 28)2,3,4, eine offene Biopsiestudie (n = 7)5, zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studien zur EPP (168 Patienten)1 und eine unkontrollierte Langzeitkohorte zur EPP (n = 115)6. Mehrere frühe Studien haben Autoren mit der Arbeit gemeinsam, die das Peptid erstmals beschrieb4,5,8; die Phase-3-Studien wurden von der Industrie konzipiert und gesponsert1. Daten außerhalb der Pigmentierung stammen vor allem aus Tier- und Zellstudien7. Eine placebokontrollierte Humanstudie außerhalb von Pigmentierung und Photodermatosen wurde nicht identifiziert.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Langendonk 20151 | Mensch, erythropoetische Protoporphyrie | Zwei Phase-3-Studien, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; n = 94 (USA, 6 Monate) und n = 74 (EU, 9 Monate) | Mediane schmerzfreie Zeit im direkten Sonnenlicht 69,4 vs. 40,8 h (USA, p = 0,04) und 6,0 vs. 0,8 h (EU, p = 0,005); krankheitsspezifische Lebensqualität verbessert |
| Barnetson 20062 | Mensch, hellhäutige Freiwillige | Randomisiert, placebokontrolliert; n = 65; 3 Monate | Melanindichte +41 % (niedrige minimale Erythemdosis, MED) und +12 % (hohe MED), jeweils p < 0,0001 vs. Placebo; Sonnenbrandzellen nach 3 MED UV um > 50 % reduziert (Freiwillige mit niedriger MED); Thymindimere -59 % (p = 0,002) |
| Fitzgerald 20063 | Mensch, auf MC1R genotypisierte Freiwillige | Randomisiert, placebokontrolliert; n = 77 | Melanindichte vs. Placebo erhöht (p < 0,001), stärker bei Trägern von MC1R-Varianten; keine Effektstärken im Abstract |
| Levine 19914 | Mensch, gesunde Männer, Hauttypen I-IV | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; n = 28; 7 Wochen Nachbeobachtung | Hautverdunkelung (farbmetrisch) in beiden Hauttypgruppen (p < 0,001), keine unter Placebo; Maximum 1-3 Wochen nach der letzten Gabe |
| Dorr 20005 | Mensch, Freiwillige mit Hauttypen III-IV | Offen, unkontrolliert; n = 7; Hautbiopsien | Eumelanin +98 % im Unterarm (p = 0,003) und +49 % in der Stirnhaut (n = 3, p = 0,019); Phäomelanin nicht signifikant verändert |
| Biolcati 20156 | Mensch, erythropoetische Protoporphyrie | Beobachtungsstudie, unkontrolliert; n = 115; bis zu 8 Jahre | Krankheitsspezifische Lebensqualität 31 ± 24 % des Maximums vor vs. 74 % nach Behandlungsbeginn; nur geringfügige, Afamelanotid zuschreibbare unerwünschte Ereignisse (vor allem Übelkeit) |
| Mykicki 20167 | Autoimmune Enzephalomyelitis der Maus (EAE) in vivo; Neurone von Maus und Mensch in vitro | Kontrolliert; Signalweg über MC1R und den Orphan-Kernrezeptor 4 | Regulatorische T-Zellen induziert, EAE-Progression abgeschwächt, Integrität der Blut-Hirn-Schranke wiederhergestellt, exzitotoxischer Neuronentod verhindert; keine Effektstärken im Abstract |
| Sawyer 19808 | Froschhaut, Maus-Melanomzellen, Serum, in vitro | Kontrollierte Bioassays vs. α-MSH | 26x die Potenz von α-MSH (Adenylatcyclase); resistent gegen Serumenzyme; verlängerte Aktivität |
| Todorovic 20169 | HEK293-Zellen mit klonierten Melanocortin-Rezeptoren der Maus, in vitro | cAMP-Reporter-Assay; Alanin-Positionsscan von α-MSH und NDP-MSH | NDP-MSH (Melanotan I) EC50 0,023 nM (mMC1R), 0,24 nM (mMC3R), 0,16 nM (mMC4R) bzw. 0,14 nM (mMC5R); α-MSH 31, 26, 24 bzw. 20 nM in denselben Assays |
Phase-3-Ergebnisse bei erythropoetischer Protoporphyrie (Langendonk 2015 [S1])
| Endpunkt | Studie | Afamelanotid | Placebo | Signifikanz |
|---|---|---|---|---|
| Schmerzfreie Stunden im direkten Sonnenlicht, Median (primärer Endpunkt; 10-18 Uhr) | USA, 6 Monate (n = 94) | 69,4 | 40,8 | p = 0,04 |
| Schmerzfreie Stunden im direkten Sonnenlicht, Median (primärer Endpunkt; 10-15 Uhr) | EU, 9 Monate (n = 74) | 6,0 | 0,8 | p = 0,005 |
| Phototoxische Reaktionen, Gesamtzahl | EU, 9 Monate | 77 | 146 | p = 0,04 |
| Phototoxische Reaktionen, Gesamtzahl | USA, 6 Monate | 46 | 43 | nicht signifikant (p = 0,60) |
| Photoprovokation, Hand: mediane Änderung der minimalen Symptomdosis, Tag 90 (J/cm²) | US-Subgruppe (n = 21) | 208,3 | 56,2 | p = 0,01 |
| Photoprovokation, unterer Rücken: gleiches Maß, Tag 90 (J/cm²) | US-Subgruppe (n = 21) | 227,5 | -2,4 | p < 0,001 |
In den Studien berichtete Effekte
- Potenz und Stabilität in vitro. In seiner Erstbeschreibung war das Analogon im Adenylatcyclase-Assay an Melanomzellen 26-mal so potent wie α-MSH, im Froschhaut- und im Tyrosinase-Assay deutlich aktiver, länger wirksam und resistent gegen Serumenzyme8.
- Hautverdunkelung und Eumelanin bei Freiwilligen. Bei 28 gesunden Männern (randomisiert, doppelblind) zeigten farbmetrische Messungen in beiden Hauttypgruppen eine Hautverdunkelung (p < 0,001) und unter Placebo keine, mit einem Maximum 1-3 Wochen nach der letzten Gabe4. In einer offenen Studie an sieben Freiwilligen stieg das Eumelanin in Hautbiopsien eine Woche nach der letzten Gabe im Unterarm um 98 % (p = 0,003) und in der Stirn um 49 % (n = 3, p = 0,019), ohne signifikante Veränderung des Phäomelanins im Unterarm5.
- Melanindichte und Marker für UV-Schäden. Bei 65 hellhäutigen Freiwilligen stieg die per Reflexionsspektroskopie gemessene Melanindichte im Mittel um 41 % beim Hauttyp mit niedriger MED (2,55 -> 3,59) und um 12 % beim Hauttyp mit hoher MED (4,18 -> 4,70; jeweils p < 0,0001 vs. Placebo); nach UV-Bestrahlung mit der dreifachen minimalen Erythemdosis waren epidermale Sonnenbrandzellen bei Freiwilligen mit niedriger MED um mehr als 50 % und Thymindimere in der Basalschicht um 59 % (p = 0,002) verringert2. Bei 77 genotypisierten Freiwilligen war der Anstieg der Melanindichte gegenüber Placebo (p < 0,001) bei Trägern von sechs MC1R-Varianten größer als bei Personen ohne Variante3.
- Lichttoleranz bei erythropoetischer Protoporphyrie. In beiden Phase-3-Studien war die mediane schmerzfreie Zeit im direkten Sonnenlicht unter Afamelanotid länger als unter Placebo (69,4 vs. 40,8 h, USA; 6,0 vs. 0,8 h, EU; unterschiedliche tägliche Zählfenster), und in einer US-Subgruppe stieg die symptomauslösende Lichtdosis stärker als unter Placebo. Phototoxische Reaktionen waren nur in der EU-Studie seltener; der krankheitsspezifische EPP-QOL-Score verbesserte sich, während sich der Dermatology Life Quality Index nicht veränderte1.
- MC1R-Signalgebung jenseits der Pigmentierung (Maus, in vitro). Bei Mäusen mit EAE induzierte das Peptid (als NDP-MSH) funktionelle regulatorische T-Zellen, schwächte das Fortschreiten der Erkrankung ab und stellte die Integrität der Blut-Hirn-Schranke wieder her; in Neuronen von Maus und Mensch verhinderte es in vitro den exzitotoxischen Zelltod, eine Neuroprotektion, die über MC1R und den Orphan-Kernrezeptor 4 vermittelt wurde7.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Verträglichkeit in den Phase-3-Studien. Unerwünschte Ereignisse waren überwiegend leicht bis mäßig, am häufigsten Kopfschmerzen, Übelkeit, Nasopharyngitis und Rückenschmerzen; klinisch relevante Gruppenunterschiede beschränkten sich auf eine leichte Hyperpigmentierung an der Implantatstelle bei einem Drittel der Afamelanotid-Empfänger und verdunkelte Muttermale bei einigen wenigen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (vier unter Afamelanotid, darunter ein benigner Compound-Nävus; zwei unter Placebo, darunter ein Melanom) wurden als nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängend eingestuft1.
- Freiwilligen- und Langzeitstudien. Drei kleine Phase-1-Studien berichteten Übelkeit und vorübergehende Gesichtsrötung als geringfügige toxische Effekte und keine pathologischen Befunde an UV-exponierten Hautstellen (Dorr 2004, PMID 15262693); die Langzeitstudie zur EPP erfasste nur geringfügige, dem Peptid zuschreibbare unerwünschte Ereignisse, vor allem Übelkeit6.
- Immunogenität. Bei 23 von 26 Patienten mit bis zu 6 Jahren Exposition wurden keine Anti-Drug-Antikörper nachgewiesen; drei Patienten hatten eine vorbestehende Immunreaktivität, deren Titer sich nicht veränderten (Lengweiler 2015, PMID 25402764).
- Melanozytäre Läsionen. Fallberichte nach unreguliertem Gebrauch von Melanotan I und II beschreiben Veränderungen bestehender Muttermale und neue (dysplastische) Nävi; vier Fallberichte beschreiben Melanome, die während oder kurz nach dem Gebrauch von Melanotan aus bestehenden Muttermalen entstanden; ein schlüssiger Beleg für einen ursächlichen Zusammenhang fehlt (Habbema 2017, PMID 28266027).
- Hämodynamische Effekte bei Mäusen. Bei wachen Mäusen erhöhte NDP-α-MSH Blutdruck und Herzfrequenz dosisabhängig, wobei die Tachykardie stärker ausgeprägt war als der Blutdruckanstieg; der MC3/4-Rezeptorantagonist SHU9119 hob diese Effekte auf (Rinne 2012, PMID 22982611).
Grenzen der Evidenz. Die placebokontrollierten Freiwilligenstudien sind klein (n = 28-77), zwei davon ohne Effektstärken im Abstract3,4; die Biopsiedaten zum Eumelanin sind unkontrolliert (n = 7)5. Die beiden Phase-3-Studien unterschieden sich in Endpunkten, Dauer und Zahl der Gaben des Studienmedikaments, wurden durch die verstärkte Hautpigmentierung teilweise entblindet und waren industriegesponsert1; die Langzeitdaten sind unkontrolliert6, und Effekte außerhalb der Pigmentierung beruhen auf Tier- und Zellstudien7. Die Humanergebnisse wurden mit klinischen Prüfpräparaten unter ärztlicher Aufsicht gewonnen und beziehen sich auf diese Studienpopulationen, nicht auf dieses Forschungsmaterial. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, Bonkovsky HL, Anstey AV, Bissell DM, Bloomer J, Edwards C, Neumann NJ, Parker C, Phillips JD, Lim HW, Hamzavi I, Deybach JC, Kauppinen R, Rhodes LE, Frank J, Murphy GM, Karstens FPJ, Sijbrands EJG, de Rooij FWM, Lebwohl M, Naik H, Goding CR, Wilson JHP, Desnick RJ (2015). Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. New England Journal of Medicine. PMID 26132941 DOI Humanstudie
- Barnetson RS, Ooi TK, Zhuang L, Halliday GM, Reid CM, Walker PC, Humphrey SM, Kleinig MJ (2006). [Nle4-D-Phe7]-alpha-melanocyte-stimulating hormone significantly increased pigmentation and decreased UV damage in fair-skinned Caucasian volunteers. Journal of Investigative Dermatology. PMID 16763547 DOI Humanstudie
- Fitzgerald LM, Fryer JL, Dwyer T, Humphrey SM (2006). Effect of MELANOTAN, [Nle(4), D-Phe(7)]-alpha-MSH, on melanin synthesis in humans with MC1R variant alleles. Peptides. PMID 16293341 DOI Humanstudie
- Levine N, Sheftel SN, Eytan T, Dorr RT, Hadley ME, Weinrach JC, Ertl GA, Toth K, McGee DL, Hruby VJ (1991). Induction of skin tanning by subcutaneous administration of a potent synthetic melanotropin. JAMA. PMID 1658407 DOI Humanstudie
- Dorr RT, Dvorakova K, Brooks C, Lines R, Levine N, Schram K, Miketova P, Hruby V, Alberts DS (2000). Increased eumelanin expression and tanning is induced by a superpotent melanotropin [Nle4-D-Phe7]-alpha-MSH in humans. Photochemistry and Photobiology. PMID 11045725 DOI Humanstudie
- Biolcati G, Marchesini E, Sorge F, Barbieri L, Schneider-Yin X, Minder EI (2015). Long-term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic protoporphyria. British Journal of Dermatology. PMID 25494545 DOI Humanstudie
- Mykicki N, Herrmann AM, Schwab N, Deenen R, Sparwasser T, Limmer A, Wachsmuth L, Klotz L, Köhrer K, Faber C, Wiendl H, Luger TA, Meuth SG, Loser K (2016). Melanocortin-1 receptor activation is neuroprotective in mouse models of neuroinflammatory disease. Science Translational Medicine. PMID 27797962 DOI
- Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME (1980). 4-Norleucine, 7-D-phenylalanine-alpha-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent alpha-melanotropin with ultralong biological activity. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. PMID 6777774 DOI
- Todorovic A, Ericson MD, Palusak RD, Sorensen NB, Wood MS, Xiang Z, Haskell-Luevano C (2016). Comparative Functional Alanine Positional Scanning of the α-Melanocyte Stimulating Hormone and NDP-Melanocyte Stimulating Hormone Demonstrates Differential Structure-Activity Relationships at the Mouse Melanocortin Receptors. ACS Chemical Neuroscience. PMID 27135265 DOI
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
