Melanotan II

Melanotan II: Was die veröffentlichte Forschung zeigt

Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.

Melanotan II (MT-II oder MTII; Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂) ist ein synthetisches, über eine Lactambrücke zyklisiertes Analogon von α-MSH(4-10) aus einer auf Moleküldynamik gestützten Designserie zyklischer Melanotropine⁷, das in vitro eine superpotente melanotrope Aktivität besitzt¹. Es ist ein nicht-selektiver Melanocortin-Agonist: Die Rezeptoren MC1, MC3, MC4 und MC5 erkennen es alle, während MC2 vorwiegend nur ACTH erkennt (Hruby 1995, PMID 7658432). Die Forschungsliteratur führt seine Wirkungen vor allem auf zentrale MC3/MC4-Rezeptoren bei der Nahrungsaufnahme⁵ und auf Melanocortin-Rezeptoren in Gehirn und Rückenmark bei der Peniserektion⁴ zurück; der Melanozyten-Rezeptor MC1-R, der es ebenfalls erkennt, steuert die Eumelaninsynthese⁵. Untersucht wurde es in vitro, in Nagermodellen und in drei kleinen klinischen Studien an Männern^1,2,3.

Evidenzbasis: Überwiegend Nagerpharmakologie, in der das Peptid ein häufig eingesetzter Melanocortin-Agonist ist⁶, dazu In-vitro-Bioassays. Die Humandaten bestehen aus einer einfach verblindeten, kochsalzkontrollierten Pilotstudie der Phase I an drei gesunden Männern¹ und zwei doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studien an Männern mit erektiler Dysfunktion (je n = 10)^2,3, die ein weiterer Bericht zusammenfasst (n = 20; Wessells 2000, PMID 11035391); alle erschienen zwischen 1996 und 2000 und stammen von einer Gruppe, der zwei der Entwickler des Peptids angehörten (Hadley, Hruby)⁷. Unabhängige, größere oder längere kontrollierte Humanstudien wurden nicht identifiziert. Weitere Humandaten sind Fallberichte nach unregulierter Verwendung (Habbema 2017, PMID 28266027).

Schlüsselstudien im Überblick

Ergebnisse der placebokontrollierten Humanstudien (Wessells 1998 [S2], Wessells 2000 [S3])

In den Studien berichtete Effekte

• Aktivierung von Melanocortin-Rezeptoren und Potenz (in vitro). In Bioassays an Eidechsenhaut war das Asp5/Lys10-Lactam von α-MSH(4-10) mit der Struktur von Melanotan II 90-mal so potent wie α-MSH; 23-gliedrige Ringe waren die potenteste Ringgröße, und in Froschhaut waren alle Analoga deutlich weniger potent⁷. Das zyklische [4-10]-Analogon war potenter, länger wirksam und stabiler gegenüber proteolytischen Enzymen als sein lineares Gegenstück (Hadley 1989, PMID 2557603).
• Erektile Antworten bei Männern mit erektiler Dysfunktion. In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studien (je n = 10) betrug die mittlere Dauer der Spitzenrigidität über 80 % bei psychogener erektiler Dysfunktion 38,0 vs. 3,0 min mit Placebo (p = 0,0045)² und bei Männern mit organischen Risikofaktoren 45,3 vs. 1,9 min (p = 0,047)³. Der zusammenfassende Bericht nennt Erektionen bei 17 von 20 Männern ohne sexuelle Stimulation (Wessells 2000, PMID 11035391).
• Zentrale und spinale Wirkorte (Ratte, Kaninchen). Bei wachen Ratten lösten intracerebroventrikuläre, intrathekale und intravenöse Gaben dosisabhängig Erektionen aus, am wirksamsten am lumbosakralen Rückenmark; spinales SHU9119 blockierte die intrathekale Antwort; bei narkotisierten Ratten erhöhte eine intrakavernöse Injektion weder den intrakavernösen Druck, noch verstärkte sie nervenstimulierte Erektionen⁴. Bei narkotisierten Kaninchen hob die Durchtrennung der Nervi pudendi oder die Hemmung der Stickstoffmonoxid-Synthase den peptidinduzierten Anstieg des Schwellkörperdrucks auf (Vemulapalli 2001, PMID 11739247).
• Sexuelles Verlangen und prozeptives Verhalten. Männer mit organischen Risikofaktoren berichteten nach dem Peptid ein signifikant höheres sexuelles Verlangen als nach Placebo³; der zusammenfassende Bericht nennt gesteigertes Verlangen nach 13 von 19 (68 %) Peptid- vs. 4 von 21 (19 %) Placebogaben (p < 0,01; Wessells 2000, PMID 11035391). Bei ovarektomierten weiblichen Ratten, die mit Östradiolbenzoat und Progesteron vorbehandelt waren, steigerte das Peptid Hüpfen und Davonschnellen („hops and darts“) sowie Ohrenwackeln, ohne Pacing oder Lordose zu verändern, und blieb nach Vorbehandlung mit Östradiol allein ohne Effekt (Rössler 2006, PMID 17113634).
• Nahrungsaufnahme und Energiebilanz (Nager). Intracerebroventrikuläre Gabe hemmte die Nahrungsaufnahme in vier Hyperphagie-Modellen der Maus, darunter ob/ob- und A(y)-Mäuse, ein Effekt, den der MC3/MC4-Antagonist SHU9119 vollständig blockierte⁵. Bei Ratten mit fettreicher Kost oder Standardfutter (je n = 6) senkte eine 10-tägige intracerebroventrikuläre Infusion die Kalorienaufnahme um 32 bzw. 25 kcal/Tag und den Insulinspiegel um etwa 50 % (Silva 2006, PMID 16380516).
• Pigmentierungsendpunkt (Pilotstudie am Menschen). Zwei der drei Probanden der Pilotstudie zeigten eine verstärkte Pigmentierung von Gesicht, Oberkörper und Gesäß, erfasst per quantitativer Reflexionsmessung und visueller Beurteilung eine Woche nach der letzten Gabe; das Abstract nennt keine Werte¹.

Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit

• Übelkeit, Strecken/Gähnen und verminderter Appetit (Crossover-Studien am Menschen). Bei Männern mit psychogener erektiler Dysfunktion wurden diese vorübergehenden Effekte häufiger berichtet als unter Placebo, und keiner erforderte eine Behandlung²; bei Männern mit organischen Risikofaktoren gingen 4 von 19 Gaben mit starker Übelkeit einher³, und der zusammenfassende Bericht nennt starke Übelkeit bei 12,9 % der Probanden auf einer Dosisstufe (Wessells 2000, PMID 11035391).
• Somnolenz, Müdigkeit und spontane Erektionen (Pilotstudie der Phase I). Bei den drei gesunden Freiwilligen traten Somnolenz und Müdigkeit Grad II bei einem von zwei Probanden auf der höchsten Dosisstufe und leichte Übelkeit auf den meisten Dosisstufen auf; ein Streck- und Gähnkomplex schien den Beginn spontaner Erektionen zu begleiten, die intermittierend über 1-5 Stunden nach der Gabe auftraten¹.
• Blutdruck und Herzfrequenz (Maus, Ratte). Bei wachen Mäusen steigerte periphere Gabe von Melanotan II oder NDP-α-MSH Blutdruck und Herzfrequenz dosisabhängig, wobei die Tachykardie ausgeprägter war als der Blutdruckanstieg; SHU9119 hob diese Effekte auf⁶. Bei Ratten mit fettreicher Kost oder Standardfutter erhöhte eine 10-tägige intracerebroventrikuläre Infusion den mittleren arteriellen Druck um 7 ± 2 bzw. 6 ± 1 mmHg (Silva 2006, PMID 16380516).
• Hypothermie (Maus). Intraperitoneale Gabe verursachte bei Mäusen eine ausgeprägte, vorübergehende Hypothermie, die bei Mäusen ohne jeweils einen der Rezeptoren MC1, MC3, MC4 oder MC5 bestehen blieb, bei Mäusen ohne Mastzellen ausblieb und durch Blockade oder Ausschaltung des Histamin-H1-Rezeptors stark vermindert wurde (Jain 2018, PMID 29812984).
• Rasche Toleranz gegenüber dem Effekt auf die Nahrungsaufnahme (Nager). Bei Mäusen mit ernährungsbedingter Adipositas kehrte die Nahrungsaufnahme an Tag 5 wiederholter Gabe auf das Niveau der Kontrollen zurück (Pierroz 2002, PMID 11978628); bei Ratten ließ eine Verringerung der Nahrungsaufnahme um 30 % innerhalb von 5 Tagen nach, und die hypothalamische MC4-Rezeptor-Expression war um 25 % vermindert (Zhang 2010, PMID 20034526).
• Fallberichte nach unregulierter Verwendung (Mensch). Eine Übersichtsarbeit bringt die unregulierte Verwendung von Melanotan I und II mit Veränderungen bestehender Muttermale und neu auftretenden (dysplastischen) Nävi in Verbindung, nennt vier Fallberichte über Melanome, die während oder kurz nach der Verwendung aus bestehenden Muttermalen entstanden, und weist darauf hin, dass ein schlüssiger Beleg für einen kausalen Zusammenhang fehlt (Habbema 2017, PMID 28266027). Einzelne Fallberichte, die keine Kausalität belegen können, beschreiben eruptive Nävi und eine Nachdunkelung vorbestehender Nävi (Schulze 2014, PMID 24334249), systemische Toxizität mit sympathomimetischen Symptomen, Rhabdomyolyse und Nierenfunktionsstörung (Nelson 2012, PMID 23121206), ischämischen Priapismus (Mallory 2021, PMID 33460908) und einen Niereninfarkt (Peters 2020, PMID 31953620).

Grenzen der Evidenz. Die Humanevidenz besteht aus drei kleinen, kurzen Studien (n = 3, 10 und 10) und einem zusammenfassenden Bericht, alle zwischen 1996 und 2000 von einer Gruppe veröffentlicht, der zwei der Entwickler des Peptids angehörten; die Abstracts nennen keine Streuung, und der Pigmentierungsbefund stammt aus einer einfach verblindeten Pilotstudie ohne berichtete Werte. Unabhängige Replikationen und Langzeitdaten zur Sicherheit wurden nicht identifiziert. Da das Peptid ein nicht-selektiver Agonist ist (Hruby 1995, PMID 7658432; Martin 2002, PMID 12409007), lassen sich seine Effekte in diesen Modellen keinem einzelnen Rezeptorsubtyp zuordnen, und seine Potenzdaten stammen teilweise aus Hautassays an Amphibien und Reptilien⁷. Nach intraperitonealer Gabe bei Mäusen waren die Hirnkonzentrationen im Verhältnis zum Plasma niedrig (Hatziieremia 2007, PMID 17610239). Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.

Literatur

1. Dorr RT, Lines R, Levine N, Brooks C, Xiang L, Hruby VJ, Hadley ME (1996). Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sciences. PMID 8637402 DOI Humanstudie
2. Wessells H, Fuciarelli K, Hansen J, Hadley ME, Hruby VJ, Dorr R, Levine N (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. The Journal of Urology. PMID 9679884 DOI Humanstudie
3. Wessells H, Gralnek D, Dorr R, Hruby VJ, Hadley ME, Levine N (2000). Effect of an alpha-melanocyte stimulating hormone analog on penile erection and sexual desire in men with organic erectile dysfunction. Urology. PMID 11018622 DOI Humanstudie
4. Wessells H, Hruby VJ, Hackett J, Han G, Balse-Srinivasan P, Vanderah TW (2003). Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2 induces penile erection via brain and spinal melanocortin receptors. Neuroscience. PMID 12710982 DOI
5. Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD (1997). Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome. Nature. PMID 8990120 DOI
6. Rinne P, Tikka S, Mäkelä S, Streng T, Savontaus E (2012). Hemodynamic actions and mechanisms of systemically administered α-MSH analogs in mice. Peptides. PMID 22982611 DOI
7. Al-Obeidi F, Castrucci AM, Hadley ME, Hruby VJ (1989). Potent and prolonged acting cyclic lactam analogues of alpha-melanotropin: design based on molecular dynamics. Journal of Medicinal Chemistry. PMID 2555512 DOI
8. Carotenuto A, Merlino F, Cai M, Brancaccio D, Yousif AM, Novellino E, Hruby VJ, Grieco P (2015). Discovery of Novel Potent and Selective Agonists at the Melanocortin-3 Receptor. Journal of Medicinal Chemistry. PMID 26599352 DOI

Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.