Beschreibung
KPV ist das C-terminale Tripeptidfragment des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons. Durch seine geringe Größe ist es in Lösung ungewöhnlich stabil im Vergleich zu längeren Sequenzen und löst sich rasch in sterilem oder bakteriostatischem Wasser.
KPV: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
KPV (Lys-Pro-Val) ist das C-terminale Tripeptid des endogenen Neuropeptids Alpha-Melanozyten-stimulierendes Hormon (alpha-MSH 11-13). Es wurde als minimales antiinflammatorisches Fragment von alpha-MSH untersucht: Zu den berichteten Mechanismen zählen die Hemmung der NF-kappaB-Aktivierung (über Stabilisierung von IkappaB-alpha und blockierten Kernimport von p65), die zelluläre Aufnahme über den Di-/Tripeptidtransporter PepT1 sowie Effekte, die weitgehend unabhängig von der Melanocortinrezeptor-/cAMP-Signalgebung zu sein scheinen. Die publizierten Arbeiten sind nahezu ausschließlich präklinisch: chemisch induzierte Kolitis bei der Maus (DSS, TNBS), T-Zell-Transferkolitis, kolitisassoziiertes Karzinom, kristallinduzierte Peritonitis, kontrollierter kortikaler Impakt (Schädel-Hirn-Trauma) bei Mäusen, korneale Epithelwunden bei Kaninchen sowie humane Epithel-/Immunzelllinien in vitro.
Evidenzbasis: Ausschließlich präklinisch: Nagermodelle (Kolitis, Peritonitis, Schädel-Hirn-Trauma bei der Maus), korneales Wundmodell beim Kaninchen und humane Zelllinien in vitro. Es wurden keine kontrollierten Studien am Menschen zu KPV identifiziert. Die Gruppengrößen sind klein (n = 5-10 pro Arm, soweit angegeben). Ein großer Teil der Kolitis-/PepT1-Literatur stammt aus einem einzigen Labor (Arbeitsgruppe Merlin, Emory/Georgia State).
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Dalmasso 20081 | DSS- und TNBS-Kolitis bei der Maus; humane intestinale und T-Zell-Linien | Kontrolliert, orales KPV vs. Kolitis allein; n = 5-10/Gruppe | MPO im Kolon -50 % (DSS) und -30 % (TNBS); Zytokin-mRNA reduziert (p < 0,05); Aufnahme über PepT1 (Km ~160 uM) |
| Kannengiesser 20082 | DSS-Kolitis, Transferkolitis bei der Maus, MC1R-defiziente Mäuse | Kontrolliert, KPV vs. unbehandelt | Frühere Erholung, reduzierte Infiltrate und MPO; alle behandelten MC1R-defizienten Mäuse überlebten |
| Getting 20033 | Kristall-/IL-1beta-induzierte Peritonitis bei der Maus | Kontrolliert, systemisches KPV vs. Vehikel und andere MSH-Peptide | Signifikante Reduktion der PMN-Akkumulation; Effekt MC-Rezeptor-unabhängig, kein cAMP-Anstieg |
| Schaible 20134 | Schädel-Hirn-Trauma bei der Maus | Randomisiert, verblindet; n = 10/Gruppe; explorativ | Läsionsvolumen -24 % (21,0 vs. 27,7 mm3, p = 0,016); apoptotische Neuronen 26 vs. 55 pro ROI (p = 0,002) |
| Bonfiglio 20065 | Korneale Epithelwunde beim Kaninchen | Kontrolliert, topisches KPV vs. PBS; 8 Korneae/Gruppe | 8/8 abgeheilt nach 60 h vs. 0/8 (p < 0,05); durch NOS-Inhibitor gehemmt |
| Viennois 20166 | AOM/DSS-kolitisassoziiertes Karzinom bei der Maus; APC(Min/+) | Kontrolliert; WT vs. PepT1-KO; n = 5-6/Gruppe | Tumoranzahl/-größe/-last bei WT vermindert (p < 0,05), nicht bei PepT1-KO oder APC(Min/+) |
| Land 20127 | Humane Bronchialepithelzellen in vitro | Kontrolliert, TNF-alpha mit/ohne KPV; n = 4-5 Experimente | Konzentrationsabhängige Suppression von NF-kappaB, IL-8, Eotaxin, MMP-9; IkappaB-alpha stabilisiert (halbmaximal 65,8 min) |
Quantitative Endpunkte im Schädel-Hirn-Trauma-Modell der Maus (Schaible 2013 [S4], 24 h nach Verletzung)
| Endpunkt | Vehikel | KPV | p-Wert |
|---|---|---|---|
| Sekundäres Läsionsvolumen (mm3) | 27,7 +/- 4,8 | 21,0 +/- 3,4 | 0,016 |
| Apoptotische Neuronen (Caspase-3+/NeuN+ pro ROI, Gyrus dentatus; n = 9) | 54,8 +/- 19,4 | 26,0 +/- 10,3 | 0,002 |
| Iba-1-Zellen mit 0-1 Verzweigung (%) | 17,9 +/- 9,7 | 7,8 +/- 8,8 | 0,033 |
| Iba-1-Zellen mit 0-2 Verzweigungen (%) | 47,7 +/- 14,1 | 21,9 +/- 13,1 | 0,002 |
| Iba-1-Zellen gesamt, ipsilateral (Zellen/mm3) | 27,9 +/- 6,3 | 25,4 +/- 4,9 | 0,711 (n.s.) |
| Neurologischer Schweregrad-Score (Punkte) | 3,6 +/- 2,3 | 2,0 +/- 1,1 | 0,139 (n.s.) |
In den Studien berichtete Effekte
- Verminderte chemisch induzierte Kolitis bei Mäusen. Orales KPV senkte die MPO-Aktivität im Kolon um ~50 % bei DSS-Kolitis und um ~30 % bei TNBS-Kolitis, mit signifikanten Reduktionen von IL-6 und IL-12 (DSS) sowie der IL-1beta-, IL-6-, TNF-alpha- und IFN-gamma-mRNA (TNBS) und geringerem Gewichtsverlust1. Eine unabhängige Arbeitsgruppe berichtete frühere Erholung, stärkere Gewichtswiederzunahme, reduzierte Infiltrate und MPO bei DSS- und T-Zell-Transferkolitis sowie das Überleben aller KPV-behandelten MC1R-defizienten Mäuse2.
- NF-kappaB-Hemmung in Epithel- und Immunzellen. KPV dämpfte ein ~6-fach IL-1beta-induziertes NF-kappaB-Reportersignal und senkte die IL-8-mRNA um ~35 % in Caco2-BBE-Zellen; kein Effekt in PepT1-negativen HT29-Cl.19A-Zellen1. Im Bronchialepithel stabilisierte KPV IkappaB-alpha (halbmaximal nach 65,8 min) und supprimierte den Kernimport von p657.
- Verminderter sekundärer Hirnschaden nach Schädel-Hirn-Trauma (Maus). Eine einmalige Injektion nach der Verletzung reduzierte das sekundäre Läsionsvolumen von 27,7 auf 21,0 mm3 (-24 %, p = 0,016), senkte die apoptotischen Neuronen von 54,8 auf 26,0 Zellen/ROI (p = 0,002) und verringerte den Anteil aktivierter Mikroglia von 47,7 % auf 21,9 % (p = 0,002), ohne die TNF-alpha-/IL-1beta-mRNA oder den neurologischen Score zu verändern4.
- Beschleunigter kornealer epithelialer Wundverschluss (Kaninchen). Topisches KPV führte nach 60 h zu vollständiger Reepithelialisierung bei 8/8 Korneae vs. 0/8 mit Vehikel (p < 0,05); der Effekt wurde durch NOS-Hemmung gehemmt5.
- Verminderte Leukozytenrekrutierung unabhängig von Melanocortinrezeptoren. Systemisches KPV reduzierte die PMN-Akkumulation bei kristall- und IL-1beta-induzierter Peritonitis signifikant; der Effekt blieb bei MC1R-defizienten Mäusen bestehen, wurde nicht durch SHU9119 blockiert und ging nicht mit einem cAMP-Anstieg einher3. Damit übereinstimmend war der Kolitiseffekt zumindest teilweise MC1R-unabhängig2.
- Geringere Tumorlast bei entzündungsgetriebener Kolonkarzinogenese (Maus). KPV reduzierte im AOM/DSS-Modell Tumoranzahl, -größe und -last sowie die Ki67+-Proliferation signifikant bei Wildtyp-, nicht jedoch bei PepT1-Knockout-Mäusen; im genetischen APC(Min/+)-Modell reduzierte es die Adenome nicht6.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Keine unerwünschten Wirkungen in Tierstudien berichtet. Kolitis bei der Maus (KPV allein hatte keinen Effekt auf basale MPO oder Entzündungsparameter)1; Schädel-Hirn-Trauma bei der Maus (keine melanotropen Nebenwirkungen vermerkt; nicht formal gemessen)4; kolitisassoziiertes Karzinom (vergleichbarer Gewichtsverlust mit oder ohne KPV)6. Die Verträglichkeit war in keiner Studie ein formaler Endpunkt.
- Keine Zytotoxizität in vitro. Humane Bronchialepithelzellen: S-Phase-Anteil unverändert, TNF-alpha-induzierte Wachstumshemmung aufgehoben7; Viabilität kornealer Epithelzellen des Kaninchens erhöht statt vermindert5.
- Fehlen einer Melanocortinrezeptor-/cAMP-Signalgebung. KPV erhöhte das cAMP in Makrophagen nicht und wirkte bei MC1R-defizienten Mäusen3; dies spricht gegen pigmentäre Effekte, wie sie mit Volllängen-alpha-MSH beobachtet werden, direkte Pigmentierungsdaten zu KPV wurden jedoch nicht berichtet4.
- Abhängigkeit von PepT1, einem in kolorektalen Tumoren überexprimierten Transporter. Der Antitumoreffekt bei AOM/DSS-Mäusen ging bei PepT1-Knockout-Tieren verloren; die transgene PepT1-Überexpression selbst erhöhte die Tumorlast. KPV reduzierte die Adenome in einem genetischen (nicht entzündlichen) Modell nicht6.
- Immunmodulation ohne Reduktion der Zytokintranskripte im Gehirn. Im Schädel-Hirn-Trauma-Modell wurden TNF-alpha- und IL-1beta-mRNA sowie die Gesamtzahl der Mikroglia nicht reduziert; die Effekte beschränkten sich auf die Mikroglia-Morphologie und die neuronale Apoptose4.
Grenzen der Evidenz. Alle KPV-Daten stammen aus Tiermodellen und Zellkultur; kontrollierte Studien am Menschen wurden nicht identifiziert, sodass Verträglichkeit und Effektstärken beim Menschen unbekannt sind. Die Gruppengrößen sind klein (n = 5-10, soweit angegeben), mehrere Endpunkte werden nur grafisch oder qualitativ berichtet, und eine Studie bezeichnet sich selbst als explorativ mit deskriptiven p-Werten4. Ein Großteil der Kolitis- und PepT1-Literatur stammt aus einem Labor1,6, was die unabhängige Replikation einschränkt. Die Effekte scheinen von der PepT1-Expression abzuhängen, die ihrerseits im entzündeten Kolon und in kolorektalen Tumoren hochreguliert ist6.
Literatur
- Dalmasso G, Charrier-Hisamuddin L, Nguyen HT, Yan Y, Sitaraman S, Merlin D (2008). PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. PMID 18061177 DOI
- Kannengiesser K, Maaser C, Heidemann J, Luegering A, Ross M, Brzoska T, Bohm M, Luger TA, Domschke W, Kucharzik T (2008). Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Diseases. PMID 18092346 DOI
- Getting SJ, Schioth HB, Perretti M (2003). Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. PMID 12750433 DOI
- Schaible EV, Steinstrasser A, Jahn-Eimermacher A, Luh C, Sebastiani A, Kornes F, Pieter D, Schafer MK, Engelhard K, Thal SC (2013). Single administration of tripeptide alpha-MSH(11-13) attenuates brain damage by reduced inflammation and apoptosis after experimental traumatic brain injury in mice. PLoS One. PMID 23940690 DOI
- Bonfiglio V, Camillieri G, Avitabile T, Leggio GM, Drago F (2006). Effects of the COOH-terminal tripeptide alpha-MSH(11-13) on corneal epithelial wound healing: role of nitric oxide. Experimental Eye Research. PMID 16965771 DOI
- Viennois E, Ingersoll SA, Ayyadurai S, Zhao Y, Wang L, Zhang M, Han MK, Garg P, Xiao B, Merlin D (2016). Critical role of PepT1 in promoting colitis-associated cancer and therapeutic benefits of the anti-inflammatory PepT1-mediated tripeptide KPV in a murine model. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. PMID 27458604 DOI
- Land SC (2012). Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. International Journal of Physiology, Pathophysiology and Pharmacology. PMID 22837805
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
