Ipamorelin

Ipamorelin: Was die veröffentlichte Forschung zeigt

Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.

Ipamorelin ist ein synthetisches Pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), das in den 1990er Jahren bei Novo Nordisk als Wachstumshormon-Sekretagogum entwickelt wurde. Es wirkt als Agonist am GHRP-/Ghrelin-Rezeptor (GHS-R1a) und wurde als erster Ligand vom GHRP-Typ charakterisiert, der Wachstumshormon ohne messbaren Anstieg von ACTH oder Cortisol freisetzt. Die publizierte Forschung umfasst primäre Hypophysenzellen der Ratte, anästhesierte Ratten und wache Schweine (GH-Freisetzung und Hormonselektivität), Längenwachstum der Knochen und Knochenmineralgehalt bei Ratten, glukokortikoidinduzierten Katabolismus bei Ratten, gastrointestinale Motilität in einem Nagetiermodell des postoperativen Ileus sowie zwei Humanstudien (eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Studie an gesunden Probanden und eine randomisierte Phase-2-Studie an Patienten nach Darmresektion).

Evidenzbasis: Überwiegend In-vivo-Modelle an Nagetieren und In-vitro-Präparate von Hypophyse/Pankreas, größtenteils aus dem Entwicklungsprogramm von Novo Nordisk (1998–2001) oder von mit Novo verbundenen Arbeitsgruppen; gastrointestinale Studien einer Arbeitsgruppe aus Oklahoma unter Beteiligung von Helsinn Healthcare. Zwei Humanstudien: eine Dosiseskalations-PK/PD-Studie an 40 gesunden Männern ohne Placeboarm und eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie (n = 114), die ihren Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichte.

Zentrale Studien im Überblick

Humandaten: Phase-2-Studie zum postoperativen Ileus (Beck 2014 [S6])

In den Studien berichtete Effekte

• Wachstumshormonfreisetzung mit Hormonselektivität. In Hypophysenzellen der Ratte erreichte Ipamorelin 85 ± 5 % der maximalen GH-Antwort auf GHRP-6, und das maximale Plasma-GH bei anästhesierten Ratten (1545 ± 250 ng/ml) und wachen Schweinen (65 ng/ml) war mit GHRP-6 vergleichbar; anders als GHRP-6 und GHRP-2 erhöhte es ACTH oder Cortisol nicht über GHRH-stimulierte Werte hinaus und hatte keinen Effekt auf FSH, LH, Prolaktin oder TSH¹. Bei gesunden Männern erzeugte jede intravenöse Infusion einen einzelnen GH-Peak nach 0,67 h mit einer terminalen Halbwertszeit von 2 h⁷.
• Längenwachstum der Knochen und Knochenmineralgehalt (Ratten). Fünfzehn Tage Behandlung erhöhten die tibiale Längenwachstumsrate von 42 µm/Tag (Vehikel) auf 44, 50 und 52 µm/Tag über drei Dosisstufen (P < 0,0001), ohne IGF-I oder Knochenumbaumarker zu verändern². Zwölf Wochen kontinuierlicher Infusion erhöhten den BMC und die Knochenabmessungen von Tibia und Wirbelkörpern, volumetrische BMD und BMC pro Körpergewicht blieben jedoch unverändert, d. h. die Knochen wurden größer und nicht dichter³.
• Gegenwirkung bei glukokortikoidinduziertem Katabolismus (Ratten). Bei Ratten, die über 3 Monate Methylprednisolon erhielten, erhöhte die gleichzeitige Gabe von Ipamorelin die periostale Knochenbildungsrate um das Vierfache und steigerte die maximale tetanische Spannung der Wadenmuskulatur signifikant im Vergleich zu Glukokortikoid allein⁴.
• Magenentleerung und gastrointestinale Motilität (postoperativer Ileus bei Nagetieren). Nach Laparotomie und Darmmanipulation verblieben bei vehikelbehandelten Ratten nach 15 min 78 ± 5 % einer radioaktiv markierten Mahlzeit im Magen gegenüber 52 ± 11 % nach Ipamorelin (P < 0,05), entsprechend nicht operierten Kontrollen (44 ± 6 %); auf der höheren von zwei Stufen verblieben < 25 %. Der operationsbedingte Verlust der Kontraktilität der glatten Magenmuskulatur wurde in Organbadpräparaten normalisiert⁵.
• Postoperativer Ileus beim Menschen. In einer doppelblinden Phase-2-Studie (n = 114) betrug die mediane Zeit bis zur ersten vertragenen festen Mahlzeit 25,3 h unter Ipamorelin vs. 32,6 h unter Placebo, ein Unterschied, der statistisch nicht signifikant war (p = 0,15); auch die sekundären Endpunkte unterschieden sich nicht signifikant⁶. Die Motilitätsbefunde aus dem Nagetiermodell ließen sich in dieser Studie somit nicht in einen signifikanten klinischen Effekt übertragen.
• Körpergewichtszunahme (Ratten). Die Körpergewichtszunahme war bei Ratten über 15 Tage dosisabhängig erhöht² und über 12 Wochen Infusion durch alle aktiven Behandlungen erhöht³; das Ausmaß ist in den Abstracts nicht angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit

• Behandlungsbedingt aufgetretene unerwünschte Ereignisse (Humanstudie). Phase-2-Studie nach Darmresektion, bis zu 7 Tage intravenös: jegliches TEAE bei 87,5 % der Ipamorelin- vs. 94,8 % der Placebopatienten; als gut verträglich beschrieben. Postoperative Population, daher sind die meisten Ereignisse operationsbedingt
• Keine ACTH-/Cortisol- oder Prolaktinfreisetzung. Wache Schweine: ACTH und Cortisol nicht signifikant über GHRH-stimulierten Werten, keine Veränderung von FSH, LH, PRL, TSH — im Gegensatz zu GHRP-6 und GHRP-2
• Partielle hypophysäre Desensibilisierung. Adulte weibliche Ratten nach 15 Tagen: GH-Antwort auf eine Ipamorelin-Gabe geringfügig vermindert (P < 0,03); GHRH-Antwort und hypophysärer GH-Gehalt unverändert
• Erhöhter Körperfettanteil und erhöhte Nahrungsaufnahme (GH-unabhängig). Mäuse, 2–9 Wochen: Ipamorelin bewirkte nach 2 Wochen eine geringe (15 %) Zunahme des Körpergewichts, erhöhte das relative Fettpolstergewicht und den DEXA-Körperfettanteil sowohl bei GH-defizienten (lit/lit) als auch bei GH-intakten Mäusen und erhöhte Serumleptin und Nahrungsaufnahme bei GH-intakten Mäusen, während GH selbst die relative Fettmasse verringerte (Lall et al. 2001, PMID 11162489, DOI 10.1006/bbrc.2000.4065) — interpretiert als GH-unabhängiger, Ghrelin-Rezeptor-vermittelter Effekt
• Insulinfreisetzung aus Pankreasgewebe. Isolierte Pankreasfragmente normaler und Streptozotocin-diabetischer Ratten: signifikante Zunahme der Insulinsekretion (p < 0,04), gehemmt durch einen Calciumkanalblocker und adrenerge Antagonisten (p < 0,03) (Adeghate & Ponery 2004, PMID 15665799); Relevanz für die Glukosehomöostase in vivo nicht untersucht
• Sicherheitsaspekte auf Substanzklassenebene. Eine Übersichtsarbeit zu klinischen Studien mit GH-Sekretagoga (Sigalos & Pastuszak 2018, PMID 28400207, DOI 10.1016/j.sxmr.2017.02.004) berichtet, dass die Substanzklasse im Allgemeinen gut verträglich ist, weist aber auf Bedenken hinsichtlich erhöhter Blutglukose infolge verminderter Insulinsensitivität hin sowie darauf, dass die Langzeitsicherheit einschließlich Krebsinzidenz und Mortalität nicht untersucht wurde. Langzeitdaten speziell zu Ipamorelin existieren nicht: Die längsten berichteten Expositionen betragen 3 Monate bei Ratten⁴ und bis zu 7 Tage beim Menschen⁶

Grenzen der Evidenz. Nahezu alle präklinischen Arbeiten stammen aus dem Entwicklungsprogramm von Novo Nordisk (1998–2001) oder von einer einzelnen, von Helsinn finanzierten Arbeitsgruppe aus Oklahoma, und mehrere Abstracts nennen weder Gruppengrößen noch Effektgrößen. Die Knocheneffekte bei Ratten spiegeln größere Knochenabmessungen und keine höhere volumetrische Dichte wider, und die einzige placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie am Menschen (postoperativer Ileus) erreichte keine statistische Signifikanz. Langzeitsicherheit beim Menschen, Effekte auf IGF-I beim Menschen und jegliche Endpunkte jenseits der akuten GH-Freisetzung beim Menschen wurden nicht untersucht; für die bei Mäusen beobachtete Ghrelin-Rezeptor-vermittelte Zunahme von Fettmasse und Nahrungsaufnahme gibt es keine Humandaten.

Literatur

1. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thøgersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH (1998). Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology. PMID 9849822 DOI
2. Johansen PB, Nowak J, Skjaerbaek C, Flyvbjerg A, Andreassen TT, Wilken M, Orskov H (1999). Ipamorelin, a new growth-hormone-releasing peptide, induces longitudinal bone growth in rats. Growth Hormone & IGF Research. PMID 10373343 DOI
3. Svensson J, Lall S, Dickson SL, Bengtsson BA, Rømer J, Ahnfelt-Rønne I, Ohlsson C, Jansson JO (2000). The GH secretagogues ipamorelin and GH-releasing peptide-6 increase bone mineral content in adult female rats. Journal of Endocrinology. PMID 10828840 DOI
4. Andersen NB, Malmlöf K, Johansen PB, Andreassen TT, Ørtoft G, Oxlund H (2001). The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Hormone & IGF Research. PMID 11735244 DOI
5. Greenwood-Van Meerveld B, Tyler K, Mohammadi E, Pietra C (2012). Efficacy of ipamorelin, a ghrelin mimetic, on gastric dysmotility in a rodent model of postoperative ileus. Journal of Experimental Pharmacology. PMID 27186127 DOI
6. Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD; Ipamorelin 201 Study Group (2014). Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the Ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease. PMID 25331030 DOI Humanstudie
7. Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L (1999). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research. PMID 10496658 DOI Humanstudie

Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.