HCG

HCG: Was die veröffentlichte Forschung zeigt

Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.

hCG ist ein heterodimeres Glykoproteinhormon, das von fusionierten und differenzierten Synzytiotrophoblastzellen der Plazenta gebildet wird; seine α-Untereinheit ist hCG und den Hypophysenhormonen LH, FSH und TSH gemeinsam, während die β-Untereinheit hCG-spezifisch ist (Cole 2010, PMID 20735820). Trotz nur geringer Sequenzähnlichkeit haben beide Untereinheiten eine ähnliche Faltung mit einem Cystinknoten-Motiv im Kern, und das carboxyterminale Peptid der β-Untereinheit ist reich an O-glykosidisch gebundenen Zuckern (Wu 1994, PMID 7922031); biologisch aktives rekombinantes hCG wurde in C127-Zellen der Maus exprimiert (Lustbader 1987, PMID 3654658). Die Forschungsliteratur führt seine Effekte auf die Aktivierung des LH/CG-Rezeptors (LHCGR) zurück, den es mit LH teilt; in Zellmodellen war hCG bei der cAMP-Bildung potenter als LH, während LH ERK1/2 und AKT stärker aktivierte⁸. Untersucht wurde es an rezeptorexprimierenden Zelllinien und primären humanen Granulosa-Lutein-Zellen, an transgenen Mäusen, in randomisierten Studien an Frauen in Zyklen der assistierten Reproduktion und an Männern sowie in retrospektiven Fallserien^{1,2,3,4,5,6,7,8}.

Evidenzbasis: Sechs Humanstudien — eine multizentrische, doppelblinde randomisierte Studie zum Vergleich von rekombinantem und urinärem hCG an Frauen in Zyklen der assistierten Reproduktion (n = 190)¹, eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an älteren Männern mit partiellem Androgenmangel (n = 40)², zwei randomisierte Studien zur Hodenphysiologie an gesunden Männern mit experimentell unterdrückten Gonadotropinen (n = 29 und 37)^3,4 und zwei retrospektive Fallserien ohne Kontrollgruppe (n = 26 und 49)^5,6 — dazu eine Studie an transgenen Mäusen⁷ und eine Zellsignal-Studie⁸. In den randomisierten Studien an Männern wurde hCG über 10 Tage bis 3 Monate gegeben^2,3,4; die Studie zur assistierten Reproduktion prüfte eine einmalige Gabe nach Downregulation und Stimulation mit rekombinantem FSH¹. In den beiden Studien zur Hodenphysiologie wurde hCG zusätzlich zu Testosteronenantat bzw. einem GnRH-Antagonisten gegeben^3,4, in den beiden Fallserien zusammen mit Testosteron oder anderen Wirkstoffen^5,6. Weitere Arbeiten betreffen eine randomisierte Studie zum ovariellen Überstimulationssyndrom nach hCG-Auslösung (Engmann 2008, PMID 17462639) und die Anlockung regulatorischer T-Zellen durch hCG in menschlichem Schwangerschaftsgewebe und Migrationsassays (Schumacher 2009, PMID 19380797). Für die meisten zitierten Studien ist kein frei zugänglicher Volltext verfügbar; die Zusammenfassung stützt sich daher auf ihre Abstracts.

Schlüsselstudien im Überblick

Ergebnisse des randomisierten Vergleichs von rekombinantem und urinärem hCG (European rhCG Study Group 2000 [S1])

In den Studien berichtete Effekte

• Intratestikuläres Testosteron bei experimenteller Gonadotropin-Suppression. Bei gesunden Männern unter Testosteronenantat (n = 29, 3 Wochen) sanken LH und FSH mit Placebo auf 5 % und 3 % des Ausgangswerts und das intratestikuläre Testosteron um 94 % (1234 -> 72 nmol/l), während es mit steigender hCG-Dosis linear zunahm (p < 0,001): -25 %, -7 % und +26 % gegenüber dem Ausgangswert in der niedrigsten, mittleren und höchsten Dosisgruppe³. Bei durch einen GnRH-Antagonisten induziertem Gonadotropinmangel (n = 37, 10 Tage) stieg das mediane intratestikuläre Testosteron dosisabhängig von 77 nmol/l in der Nulldosis-Gruppe auf 923 nmol/l in der höchsten Dosisgruppe (Ausgangswert 2508 nmol/l; p < 0,001), und das Serum-hCG korrelierte mit dem intratestikulären und dem Serum-Testosteron (p < 0,01)⁴.
• Körperzusammensetzung ohne signifikante Veränderung von Kraft oder Funktion. Bei älteren Männern mit partiellem Androgenmangel (n = 40, doppelblind, placebokontrolliert, 3 Monate) erhöhte rekombinantes hCG das Körpergewicht um ungefähr 1 kg (p < 0,05) und die fettfreie Körpermasse um ungefähr 2 kg (p < 0,001) und verringerte die Fettmasse um ungefähr 1 kg (p < 0,05); Gesamt- und freies Testosteron sowie Estradiol waren deutlich und stabil erhöht (150 %; p < 0,001), während sich Schulter- und Kniekraft, körperliche Aktivität, Gang und Gleichgewicht nicht signifikant veränderten².
• Eizellausbeute und luteale Hormone (rekombinantes vs. urinäres hCG). Bei Frauen in Zyklen der assistierten Reproduktion (n = 172 auswertbar) lag die mittlere Zahl gewonnener Eizellen (primärer Endpunkt) bei 11,6 vs. 10,6 (nicht signifikant) und die der reifen Eizellen bei 9,4 vs. 7,1 (p = 0,027); Serum-Progesteron an Tag 1 und an den Tagen 6-7 sowie Serum-hCG zu allen Zeitpunkten nach der Gabe waren mit dem rekombinanten Präparat signifikant höher, während sich klinische Schwangerschaftsrate (33 vs. 25 %) und Lebendgeburtenrate (27 vs. 23 %) nicht signifikant unterschieden¹.
• Serum-Testosteron und Samenparameter bei begleitender Testosterongabe. In einer retrospektiven Serie von 26 hypogonadalen Männern unter Testosteron mit begleitendem hCG (mittleres Alter 35,9 Jahre, mittlere Nachbeobachtung 6,2 Monate, keine Kontrollgruppe) lag das mittlere Serum-Testosteron vor vs. während der Behandlung bei 207,2 vs. 1.055,5 ng/dl (p < 0,0001) und das freie Testosteron bei 8,1 vs. 20,4 pg/ml (p = 0,02); Unterschiede in den Samenparametern wurden nicht beobachtet, und kein Mann wurde azoosperm⁵.
• Spermatogenese nach Testosteronanwendung. In einer retrospektiven Serie aus zwei Kliniken (49 Männer mit Azoospermie oder schwerer Oligospermie unter Testosteron; hCG kombiniert mit anderen Wirkstoffen, keine Kontrollgruppe) wurde bei 47 Männern (95,9 %) nach durchschnittlich 4,6 Monaten ein Wiedereinsetzen der Spermatogenese oder eine verbesserte Spermienzahl dokumentiert, mit einer mittleren ersten Spermiendichte von 22,6 Millionen/ml; die Erholung unterschied sich nicht signifikant nach Art des Testosterons oder der ergänzenden Therapie⁶.
• Rezeptorsignalwege (Zellmodelle). In LHCGR-exprimierenden COS-7-Zellen war hCG bei der cAMP-Bildung 5-fach potenter als LH (ED50 107,1 ± 14,3 pM vs. 530,0 ± 51,2 pM), während LH seinen maximalen Effekt schneller erreichte (10 Minuten vs. 1 Stunde); in primären humanen Granulosa-Lutein-Zellen unter kontinuierlicher äquipotenter Exposition über bis zu 36 Stunden oszillierte das intrazelluläre cAMP, mit Spitzen, die mit hCG oft signifikant höher waren, und Progesteron stieg mit beiden fortschreitend an und erreichte nach 36 Stunden etwa das 45-Fache, während bei 1-stündiger Stimulation mit derselben Konzentration beider Hormone die Aktivierung von Phospho-ERK1/2 und -AKT mit LH stärker und anhaltender war⁸.
• Regulatorische T-Zellen an der fetomaternalen Grenzfläche (menschliches Gewebe, in vitro). In Schwangerschaftsgewebe gingen Fehlgeburten und Eileiterschwangerschaften mit signifikant niedrigeren hCG-mRNA- und -Proteinspiegeln und niedrigeren Markern regulatorischer T-Zellen einher als normale Schwangerschaften; in Migrationsassays wurden regulatorische T-Zellen von hCG-produzierenden Trophoblasten oder Chorionkarzinomzellen und von mit hCG-Expressionsvektoren transfizierten Zellen angelockt; Effektgrößen nennt das Abstract nicht (Schumacher 2009, PMID 19380797).

Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit

• Unerwünschte Ereignisse und Reaktionen an der Injektionsstelle (rekombinantes vs. urinäres hCG). Beide Präparate wurden als gut verträglich beschrieben, die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war jedoch mit urinärem hCG signifikant höher (45,1 vs. 22,7 %, p = 0,0004), und Reaktionen an der Injektionsstelle traten mit dem rekombinanten Präparat signifikant seltener auf (p = 0,0001; Anzahlen im Abstract nicht angegeben)¹.
• Ovarielles Überstimulationssyndrom. In einer randomisierten Studie an Frauen unter 40 Jahren mit hohem Risiko bei In-vitro-Fertilisation (n = 66) trat ein ovarielles Überstimulationssyndrom bei 31 % (10/32) der Gruppe mit hCG-Auslösung und bei keiner Patientin der Gruppe mit GnRH-Agonist-Auslösung auf (Engmann 2008, PMID 17462639).
• Brust- und Hodenbefunde bei älteren Männern. In der placebokontrollierten Studie (n = 40) entwickelten drei Männer eine Brustwarzenempfindlichkeit, die nicht zu einer Gynäkomastie fortschritt, das Hodenvolumen nahm um ungefähr 5 ml ab (p < 0,05) und LH und FSH sanken; Hämoglobin, Osteocalcin, prostataspezifisches Antigen und der International Prostate Symptom Score veränderten sich nicht signifikant, und alle 40 Männer beendeten die Studie².
• Abbrüche in der Serie nach Testosteronanwendung. Keiner der 49 Männer setzte hCG oder die ergänzenden Medikamente wegen unerwünschter Ereignisse ab; die Häufigkeit einzelner Ereignisse wurde nicht berichtet⁶.
• Chronische Überexpression bei transgenen Mäusen. Weibliche transgene Mäuse mit hoher hCG-Produktion zeigten vorzeitige Pubertät, Unfruchtbarkeit und verstärkte ovarielle Steroidogenese, eine Hypophysenvergrößerung ab 2 Monaten, die bis zum Alter von 10-12 Monaten zu laktotropen Adenomen mit schwerer Hyperprolaktinämie fortschritt, sowie Mammatumoren mit Merkmalen eines Adenokarzinoms mit 9-12 Monaten (Penetranz > 90 %, Metastasierung 47 %); eine Ovariektomie verhinderte die Bildung von Hypophysen- und Mammatumoren trotz anhaltend erhöhter hCG-Spiegel vollständig⁷.
• Fehlende Sicherheitsdaten. Die Abstracts der beiden Studien zur Hodenphysiologie und der Serie mit Testosteron plus hCG berichten keine Daten zu unerwünschten Ereignissen oder zur Verträglichkeit^3,4,5, und die Zellstudie befasst sich nicht mit der Verträglichkeit⁸.

Grenzen der Evidenz. Die Humanstudien sind klein (n = 26 bis 190) und kurz (hCG-Gabe über 10 Tage bis 3 Monate in den randomisierten Studien an Männern; einmalige Gabe in der Studie zur assistierten Reproduktion), und zwei sind retrospektive Fallserien ohne Kontrollgruppe^5,6. In den beiden Fallserien wurde hCG mit Testosteron oder anderen Wirkstoffen kombiniert, sodass sein eigener Beitrag nicht isoliert ist^5,6; in den Studien zur Hodenphysiologie wurde es zusätzlich zu Testosteronenantat bzw. einem GnRH-Antagonisten gegeben und mit einer Placebo- bzw. Nulldosis-Gruppe verglichen^3,4. Die Studie zur assistierten Reproduktion vergleicht zwei hCG-Präparate ohne Placebo¹, die Studien zur Hodenphysiologie nutzen das intratestikuläre Testosteron als Surrogatendpunkt^3,4, und Gruppengrößen und Streuung sind oft nicht angegeben, weil die meisten Quellen nur als Abstract vorliegen. Die Tumordaten bei Mäusen stammen aus lebenslanger transgener Überexpression statt aus definierter Exposition⁷, und die Signaldaten stammen aus Zellsystemen⁸. Die Humanstudien verwendeten klinische hCG-Präparate unter ärztlicher Aufsicht; die Ergebnisse beschreiben nur diese Studien. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für eine Verwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.

Literatur

1. The European Recombinant Human Chorionic Gonadotrophin Study Group (2000). Induction of final follicular maturation and early luteinization in women undergoing ovulation induction for assisted reproduction treatment–recombinant HCG versus urinary HCG. The European Recombinant Human Chorionic Gonadotrophin Study Group. Human Reproduction. PMID 10875887 Humanstudie
2. Liu PY, Wishart SM, Handelsman DJ (2002). A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial of recombinant human chorionic gonadotropin on muscle strength and physical function and activity in older men with partial age-related androgen deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. PMID 12107212 DOI Humanstudie
3. Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ, Herbst KL, Amory JK, Anawalt BD, Sutton PR, Wright WW, Brown TR, Yan X, Zirkin BR, Jarow JP (2005). Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. PMID 15713727 DOI Humanstudie
4. Roth MY, Page ST, Lin K, Anawalt BD, Matsumoto AM, Snyder CN, Marck BT, Bremner WJ, Amory JK (2010). Dose-dependent increase in intratesticular testosterone by very low-dose human chorionic gonadotropin in normal men with experimental gonadotropin deficiency. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. PMID 20484472 DOI Humanstudie
5. Hsieh TC, Pastuszak AW, Hwang K, Lipshultz LI (2013). Concomitant intramuscular human chorionic gonadotropin preserves spermatogenesis in men undergoing testosterone replacement therapy. The Journal of Urology. PMID 23260550 DOI Humanstudie
6. Wenker EP, Dupree JM, Langille GM, Kovac J, Ramasamy R, Lamb D, Mills JN, Lipshultz LI (2015). The Use of HCG-Based Combination Therapy for Recovery of Spermatogenesis after Testosterone Use. The Journal of Sexual Medicine. PMID 25904023 DOI Humanstudie
7. Rulli SB, Kuorelahti A, Karaer O, Pelliniemi LJ, Poutanen M, Huhtaniemi I (2002). Reproductive disturbances, pituitary lactotrope adenomas, and mammary gland tumors in transgenic female mice producing high levels of human chorionic gonadotropin. Endocrinology. PMID 12239120 DOI
8. Casarini L, Lispi M, Longobardi S, Milosa F, La Marca A, Tagliasacchi D, Pignatti E, Simoni M (2012). LH and hCG action on the same receptor results in quantitatively and qualitatively different intracellular signalling. PLoS One. PMID 23071612 DOI

Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.