Beschreibung
Glutathion (reduziertes Glutathion, GSH) ist das endogene Tripeptid γ-L-Glutamyl-L-cysteinyl-glycin, in dem Glutamat über seine γ-Carboxylgruppe statt über eine reguläre α-Peptidbindung mit Cystein verknüpft ist. Die freie Thiolgruppe des Cysteins wird zum Disulfid GSSG oxidiert — Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern und oxidierende Puffer meiden.
Glutathione: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
Glutathion (γ-Glu-Cys-Gly, reduzierte Form GSH) ist die häufigste in Zellen synthetisierte Thiolverbindung mit niedrigem Molekulargewicht; es entsteht in zwei ATP-abhängigen Schritten durch die Glutamat-Cystein-Ligase und die Glutathion-Synthetase (Forman 2009, PMID 18796312). Als Hauptfunktionen beschreibt die Forschungsliteratur den Schutz von Zellen vor oxidativen Schäden und vor der Toxizität xenobiotischer Elektrophile sowie die Aufrechterhaltung der Redox-Homöostase (Forman 2009, PMID 18796312); in Krebszelllinien inaktivierte eine Glutathion-Depletion die Glutathionperoxidasen, und GPX4 wurde als essenzieller Regulator des ferroptotischen Krebszelltods identifiziert (Yang 2014, PMID 24439385). Oral zugeführtes Glutathion wird durch intestinale und hepatische γ-Glutamyltransferase hydrolysiert (Witschi 1992, PMID 1362956). Die nummerierten Studien sind Humanstudien mit oralen, oral liposomalen, inhalierten, intravenösen, intranasalen und vernebelten Zubereitungen bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit zystischer Fibrose, Parkinson-Krankheit oder leichtem Asthma1,2,3,4,5,6,7.
Evidenzbasis: Sieben Humanstudien mit jeweils weniger als 160 Teilnehmenden: fünf randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudien — oral über 6 Monate (n = 54) und 4 Wochen (n = 40)1,2, inhaliert bei zystischer Fibrose (n = 153)4, intravenös (n = 21)5 und intranasal (Phase IIb, n = 45)6 bei Parkinson-Krankheit — eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Provokation bei leichtem Asthma (n = 8)7 und eine 1-monatige Pilotstudie mit zwei Dosisgruppen ohne Placeboarm (n = 12)3. Weitere Humandaten stammen aus einer intranasalen Phase-I/IIa-Studie (n = 30; Mischley 2015, PMID 26230671), einer unkontrollierten Studie zur Aufnahme ins Gehirn mittels Magnetresonanzspektroskopie (Mischley 2016, PMID 28725693), einer Studie zur systemischen Verfügbarkeit nach einmaliger oraler Gabe bei 7 gesunden Probanden (Witschi 1992, PMID 1362956) und einer früheren offenen Studie ohne Kontrollgruppe bei früher Parkinson-Krankheit (Sechi 1996, PMID 8938817). Drei der fünf Arbeiten zur Parkinson-Krankheit stammen vom selben Erstautor (Mischley). Unter den nummerierten Referenzen ist keine Tier- oder In-vitro-Studie; mechanistische Aussagen stützen sich auf Übersichtsarbeiten und Zelllinienstudien.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Richie 20151 | Mensch, gesunde erwachsene Nichtraucher (n = 54) | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 6 Monate, oral, zwei Dosisgruppen, 1-monatige Auswaschphase | GSH im Vollblut nach 1, 3 und 6 Monaten in beiden Dosisgruppen über dem Ausgangswert; Hochdosisgruppe nach 6 Monaten +30-35 % in Erythrozyten, Plasma und Lymphozyten und +260 % in Wangenschleimhautzellen (P < 0,05); nach der Auswaschphase wieder auf Ausgangsniveau |
| Allen 20112 | Mensch, erwachsene Probanden ohne akute oder chronische Erkrankung (n = 40, 39 in der Per-Protokoll-Auswertung) | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, 4 Wochen, oral | Keine signifikante Veränderung vs. Placebo bei F2-Isoprostanen im Urin (p = 0,38) oder 8-OHdG (p = 0,27); GSH-Status unverändert |
| Sinha 20183 | Mensch, gesunde Erwachsene (n = 12) | 1-monatige Pilotstudie, orale liposomale Zubereitung, zwei Dosisgruppen, kein Placeboarm | Maximale GSH-Anstiege nach 2 Wochen: Vollblut +40 %, Erythrozyten +25 %, Plasma +28 % (P < 0,05); 8-Isoprostan im Plasma -35 %; keine Unterschiede zwischen den Dosisgruppen |
| Griese 20134 | Mensch, Patienten mit zystischer Fibrose ab 8 Jahren (n = 153) | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, multizentrisch, inhaliert, 6 Monate | Primäre FEV1-Endpunkte nicht verschieden von Placebo (P = 0,180 und 0,205); GSH und Metaboliten im Sputum erhöht; keine Veränderung von Oxidations-, Proteolyse- oder Entzündungsmarkern |
| Hauser 20095 | Mensch, Patienten mit Parkinson-Krankheit (n = 21) | Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie, intravenös, 4 Wochen plus 8 Wochen Nachbeobachtung | Keine signifikanten UPDRS-Unterschiede (P = 0,32 und 0,54); unerwünschte Ereignisse ähnlich, keine Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse |
| Mischley 20176 | Mensch, Patienten mit Parkinson-Krankheit, Hoehn-und-Yahr-Stadium 1-3 (n = 45) | Randomisiert, doppelblind, kontrolliert mit Kochsalz-Placebo, Phase IIb, intranasal, drei Arme, 3 Monate plus 1-monatige Auswaschphase | Alle Arme verbesserten sich, auch Placebo; keine Dosisgruppe Placebo überlegen; ein Fall von Kardiomyopathie in der Hochdosisgruppe |
| Marrades 19977 | Mensch, Patienten mit leichtem Asthma (n = 8) | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, Crossover, je eine Vernebelung pro Periode im Abstand von 1 Woche | FEV1 -19 % vs. -1 % und Rrs +61 % vs. +17 % gegenüber dem Ausgangswert (p = 0,03 und 0,02); Husten bei 4 und Atemnot bei 3 Patienten |
In den Humanstudien berichtete Verträglichkeit
| Studie | Population (n) | Applikationsweg und Design | Berichtete Verträglichkeit |
|---|---|---|---|
| Richie 20151 | Gesunde erwachsene Nichtraucher (n = 54) | Oral, 6 Monate, placebokontrolliert | Keine Daten zu unerwünschten Ereignissen im Abstract (Volltext nicht verfügbar) |
| Allen 20112 | Gesunde erwachsene Probanden (n = 40) | Oral, 4 Wochen, placebokontrolliert | Keine Daten zu unerwünschten Ereignissen im Abstract (Volltext nicht verfügbar) |
| Sinha 20183 | Gesunde Erwachsene (n = 12) | Oral liposomal, 1 Monat, ohne Placebo | Keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen; alle möglichen unerwünschten Ereignisse geringfügig und keines der Behandlung zugeschrieben; keine Abbrüche |
| Griese 20134 | Zystische Fibrose (n = 153) | Inhaliert, 6 Monate, placebokontrolliert | Häufigkeit unerwünschter Ereignisse ähnlich wie unter Placebo |
| Hauser 20095 | Parkinson-Krankheit (n = 21) | Intravenös, 4 Wochen, placebokontrolliert | Gut verträglich; unerwünschte Ereignisse ähnlich wie unter Placebo; keine Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse |
| Mischley 20176 | Parkinson-Krankheit (n = 45) | Intranasal, 3 Monate, placebokontrolliert | Ein Abbruch mit Tachykardie und neu diagnostizierter Kardiomyopathie (Hochdosisgruppe, Zusammenhang unklar); je ein Abbruch wegen Schwellungen unter den Augen (Niedrigdosisgruppe) und wegen gereizter Nasennebenhöhlen und Kopfschmerzen (Placeboarm), der Intervention zugeschrieben |
| Marrades 19977 | Leichtes Asthma (n = 8) | Vernebelt, einmalige Provokation, placebokontrolliertes Crossover | Bronchokonstriktion (FEV1 -19 % vs. -1 %); Husten bei 4 und Atemnot bei 3 Patienten |
| Mischley 2015 (PMID 26230671) | Parkinson-Krankheit (n = 30) | Intranasal, 3 Monate, placebokontrolliert | Keine wesentlichen Gruppenunterschiede bei unerwünschten Ereignissen; alle Gruppen erfüllten die Verträglichkeitskriterien; ein Abbruch wegen eines der Studienmedikation zugeschriebenen unerwünschten Ereignisses |
| Mischley 2016 (PMID 28725693) | Parkinson-Krankheit (n = 15) | Intranasal, einmalige Gabe, unkontrolliert | Eine unerwünschte Reaktion (kephale Parästhesie), die innerhalb von 1 h abklang |
In den Studien berichtete Effekte
- GSH-Speicher bei oraler Gabe über 6 Monate. Bei gesunden erwachsenen Nichtrauchern (n = 54) lag GSH im Vollblut nach 1, 3 und 6 Monaten in beiden Dosisgruppen über dem Ausgangswert; nach 6 Monaten zeigte die Hochdosisgruppe mittlere Anstiege von 30-35 % in Erythrozyten, Plasma und Lymphozyten und von 260 % in Wangenschleimhautzellen (P < 0,05), die Niedrigdosisgruppe Anstiege von 17 % im Blut und 29 % in Erythrozyten (P < 0,05; Zeitpunkt im Abstract nicht angegeben). Nach einer 1-monatigen Auswaschphase kehrten die Werte auf das Ausgangsniveau zurück, das Verhältnis von oxidiertem zu reduziertem Glutathion im Vollblut sank nach 6 Monaten in beiden Dosisgruppen, und die Zytotoxizität natürlicher Killerzellen stieg in der Hochdosisgruppe nach 3 Monaten gegenüber Placebo auf mehr als das Doppelte (P < 0,05)1.
- Keine Veränderung von Biomarkern für oxidativen Stress über 4 Wochen. Bei 40 gesunden Erwachsenen unterschieden sich die Veränderungen der F2-Isoprostane im Urin (0,0 ± 0,1 vs. 0,0 ± 0,1 ng/mg Kreatinin, p = 0,38) und von 8-OHdG (-0,2 ± 3,3 vs. 1,0 ± 3,2 µg/g Kreatinin, p = 0,27) in Woche 4 nicht von Placebo, und auch die Messgrößen des GSH-Status (reduziertes Gesamt-GSH, oxidiertes GSSG und ihr Verhältnis) blieben unverändert2. Nach einmaliger oraler Gabe stiegen Glutathion, Cystein und Glutamat im Plasma bei 7 gesunden Probanden über 270 min nicht signifikant an (Witschi 1992, PMID 1362956).
- Orale liposomale Zubereitung in einer Pilotstudie ohne Placebo. Bei 12 gesunden Erwachsenen war GSH nach 1 Woche erhöht, mit maximalen Anstiegen von 40 % im Vollblut, 25 % in Erythrozyten, 28 % im Plasma und 100 % in mononukleären Zellen des peripheren Blutes nach 2 Wochen (P < 0,05; die Diskussion nennt 200 % für diese Zellen); 8-Isoprostan im Plasma sank um 35 % und das Verhältnis von oxidiertem zu reduziertem GSH um 20 % (P < 0,05). Die Zytotoxizität natürlicher Killerzellen stieg um bis zu 400 % und die Lymphozytenproliferation um bis zu 60 % innerhalb von 2 Wochen (P < 0,05); zwischen den beiden Dosisgruppen wurden keine Unterschiede beobachtet, bei begrenzter statistischer Power3.
- Zufuhr in die Atemwege bei zystischer Fibrose. Bei 153 Patienten unterschieden sich die primären FEV1-Endpunkte über 6 Monate nicht von Placebo (P = 0,180 und P = 0,205); eine explorative Analyse zeigte einen FEV1-Anstieg gegenüber Placebo um 100 ml bzw. 2,2 % des Sollwerts, der nach 3 Monaten signifikant war, später nicht mehr. Patienten unter Glutathion hatten weder weniger pulmonale Exazerbationen noch bessere Werte für die Lebensqualität, und GSH und seine Metaboliten stiegen im Sputum an, ohne Veränderungen bei Markern für Oxidation, Proteolyse oder Entzündung4.
- Intravenöse Gabe bei Parkinson-Krankheit. In einer Pilotstudie (n = 21) unterschieden sich die Veränderungen der UPDRS-Werte nicht signifikant von Placebo: Die Werte für ADL plus Motorik verbesserten sich in der GSH-Gruppe über 4 Wochen im Mittel um 2,8 Punkte mehr (P = 0,32) und verschlechterten sich in den folgenden 8 Wochen im Mittel um 3,5 Punkte mehr (P = 0,54)5. Eine frühere offene Studie bei 9 Patienten hatte keine Kontrollgruppe (Sechi 1996, PMID 8938817).
- Intranasale Gabe bei Parkinson-Krankheit. In der Phase-IIb-Studie (n = 45) verbesserten sich alle drei Arme während der 3-monatigen Intervention, auch Placebo; die Hochdosisgruppe veränderte sich gegenüber dem eigenen Ausgangswert um -4,6 (SD 4,7) Punkte im UPDRS-Gesamtwert (P = 0,0025) und um -2,2 (SD 3,8) Punkte im Motorik-Subscore (P = 0,0485), doch keine Dosisgruppe war Placebo überlegen, und der Placeboarm verbesserte sich im Mittel um 3,4 (SD 6,2) Punkte6. In einer unkontrollierten Spektroskopiestudie (n = 15) stieg GSH im Gehirn nach einmaliger intranasaler Gabe über den Ausgangswert (P < 0,001) — nicht nach 8 min, aber zu allen späteren Zeitpunkten über etwa 1 h (P < 0,01) (Mischley 2016, PMID 28725693).
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Bronchokonstriktion nach Vernebelung bei leichtem Asthma. In einer Crossover-Provokation (n = 8) senkte GSH das FEV1 um 19 % und erhöhte den pulmonalen Gesamtwiderstand (Rrs) um 61 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit -1 % und +17 % unter Kochsalz-Placebo (p = 0,03 und p = 0,02), und löste bei 4 Patienten Husten und bei 3 Patienten Atemnot aus. Weder Osmolarität noch pH-Wert der Lösung erklärten den Effekt, vorheriges vernebeltes Salbutamol blockierte ihn, und die Autoren führen ihn auf Sulfitbildung zurück7.
- Intravenöse Gabe. In der Parkinson-Pilotstudie (n = 21) war Glutathion gut verträglich, die berichteten unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich, es gab keine Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse, und es wurden keine Sicherheitsbedenken festgestellt; ein Teilnehmer brach aus persönlichen Gründen ab5.
- Inhalation über 6 Monate. Bei zystischer Fibrose (n = 153) war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Glutathion und Placebo ähnlich; eine Aufschlüsselung nach Ereignisart nennt das Abstract nicht4.
- Intranasale Gabe. In der Phase-IIb-Studie brach ein Teilnehmer der Hochdosisgruppe mit Tachykardie und neu diagnostizierter Kardiomyopathie ab — nach Angabe der Autoren ist ein Zusammenhang mit der Studienmedikation unklar, und sie schlagen für künftige Studien ein Screening auf kardiale Nebenwirkungen vor — und je ein Teilnehmer der Niedrigdosisgruppe (Schwellungen unter den Augen) und des Kochsalz-Placeboarms (chronisch gereizte Nasennebenhöhlen und Kopfschmerzen) wegen Ereignissen, die der Intervention zugeschrieben wurden6. In der Phase-I/IIa-Studie (n = 30) unterschied sich die Zahl unerwünschter Ereignisse zwischen den Gruppen nicht wesentlich, mit einem Abbruch wegen eines der Studienmedikation zugeschriebenen unerwünschten Ereignisses (Mischley 2015, PMID 26230671); in der Spektroskopiestudie klang eine kephale Parästhesie innerhalb von 1 h ab (Mischley 2016, PMID 28725693).
- Orale liposomale Pilotstudie. In keiner Dosisgruppe wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet; alle möglichen unerwünschten Ereignisse waren geringfügig, keines wurde einer der Behandlungsgruppen zugeschrieben, und keiner der 12 Teilnehmenden schied aus3.
- Fehlende Sicherheitsdaten. Die Abstracts der 6-monatigen und der 4-wöchigen oralen Studie berichten keine Daten zu unerwünschten Ereignissen, und für keine der beiden Studien lag ein Volltext vor1,2; keine der zitierten Arbeiten berichtet Sicherheitsdaten über 6 Monate hinaus.
Grenzen der Evidenz. Die zitierten Studien sind klein (n = 8 bis 54, außer n = 153 bei zystischer Fibrose), und mehrere sind Pilotstudien3,5. Die oralen Ergebnisse sind uneinheitlich: Die GSH-Speicher stiegen in der 6-monatigen Studie und in der liposomalen Pilotstudie1,3, nicht aber in der 4-wöchigen Studie2, und eine einmalige orale Gabe erhöhte Glutathion im Plasma nicht signifikant (Witschi 1992, PMID 1362956). Die liposomale Pilotstudie hatte keinen Placeboarm3, und das Ansprechen unter Placebo war in der Phase-IIb-Studie stärker als in früheren Parkinson-Studien6. Die primären Lungenfunktions-Endpunkte bei zystischer Fibrose und die Symptomwerte bei Parkinson-Krankheit unterschieden sich nicht von Placebo4,5,6. Die Studien verwendeten unterschiedliche Applikationswege und Zubereitungen, sodass sich die Ergebnisse nicht von einer auf die andere übertragen lassen, und für fünf der sieben Arbeiten lag kein Volltext vor, was die Angaben zu unerwünschten Ereignissen begrenzt1,2,4,5,7. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Richie JP Jr, Nichenametla S, Neidig W, Calcagnotto A, Haley JS, Schell TD, Muscat JE (2015). Randomized controlled trial of oral glutathione supplementation on body stores of glutathione. European Journal of Nutrition. PMID 24791752 DOI Humanstudie
- Allen J, Bradley RD (2011). Effects of oral glutathione supplementation on systemic oxidative stress biomarkers in human volunteers. Journal of Alternative and Complementary Medicine. PMID 21875351 DOI Humanstudie
- Sinha R, Sinha I, Calcagnotto A, Trushin N, Haley JS, Schell TD, Richie JP Jr (2018). Oral supplementation with liposomal glutathione elevates body stores of glutathione and markers of immune function. European Journal of Clinical Nutrition. PMID 28853742 DOI Humanstudie
- Griese M, Kappler M, Eismann C, Ballmann M, Junge S, Rietschel E, van Koningsbruggen-Rietschel S, Staab D, Rolinck-Werninghaus C, Mellies U, Köhnlein T, Wagner T, König S, Teschler H, Heuer HE, Kopp M, Heyder S, Hammermann J, Küster P, Honer M, Mansmann U, Beck-Speier I, Hartl D, Fuchs C, Hector A; Glutathione Study Group (2013). Inhalation treatment with glutathione in patients with cystic fibrosis. A randomized clinical trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. PMID 23631796 DOI Humanstudie
- Hauser RA, Lyons KE, McClain T, Carter S, Perlmutter D (2009). Randomized, double-blind, pilot evaluation of intravenous glutathione in Parkinson’s disease. Movement Disorders. PMID 19230029 DOI Humanstudie
- Mischley LK, Lau RC, Shankland EG, Wilbur TK, Padowski JM (2017). Phase IIb Study of Intranasal Glutathione in Parkinson’s Disease. Journal of Parkinson’s Disease. PMID 28436395 DOI Humanstudie
- Marrades RM, Roca J, Barberà JA, de Jover L, MacNee W, Rodriguez-Roisin R (1997). Nebulized glutathione induces bronchoconstriction in patients with mild asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. PMID 9279219 DOI Humanstudie
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
