Beschreibung
SS-31 (Elamipretid) ist ein synthetisches aromatisch-kationisches Tetrapeptid, D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂, mit D-Arginin, der synthetischen Aminosäure 2′,6′-Dimethyltyrosin (Dmt) und einem C-terminalen Amid. Es ist wasserlöslich und stark basisch (Formalladung +3 bei neutralem pH). Die Sequenz enthält weder Methionin noch Cystein oder Tryptophan; wie bei allen lyophilisierten Peptiden Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern.
SS-31: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
SS-31 (Elamipretid, auch MTP-131 und Bendavia; D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH₂) ist ein synthetisches, wasserlösliches Tetrapeptid, das natürliche Aminosäuren mit dem synthetischen 2′,6′-Dimethyltyrosin in einer abwechselnd aromatisch-kationischen Struktur verbindet2,5. Es gehört zu den Szeto-Schiller-Peptiden (SS-Peptiden; Szeto 2014, PMID 24117165), einer Familie, die ursprünglich als zellgängige, sich in der inneren Mitochondrienmembran anreichernde Antioxidantien beschrieben wurde (Zhao 2004, PMID 15178689). Die Forschungsliteratur führt seine Wirkungen vor allem auf eine hochaffine Bindung an Cardiolipin, ein anionisches Phospholipid der inneren Mitochondrienmembran, und auf den Erhalt der Cristae-Struktur und der ATP-Erholung unter ischämischem Stress zurück1. Untersucht wurde es in vitro, in Modellen an Ratte, Maus, Hund, Schaf, Meerschweinchen und Kaninchen sowie in randomisierten Humanstudien zu mitochondrialen, kardialen, renalen, skelettmuskulären und ophthalmologischen Fragestellungen.
Evidenzbasis: Präklinische Daten stammen aus In-vitro-Studien an Membranen und Mitochondrien sowie aus Tiermodellen (renale Ischämie bei der Ratte, Herzinsuffizienz beim Hund, gealterte Mäuse; Reperfusionsmodelle an Schaf, Meerschweinchen und Kaninchen, Kloner 2012, PMID 23130143). Die Humandaten umfassen elf randomisierte placebo- oder vehikelkontrollierte Studien (beide Tabellen unten) zu primärer mitochondrialer Myopathie, Barth-Syndrom, Herzinsuffizienz, ST-Hebungsinfarkt (STEMI), Nierenarterienstenose, alternder Muskulatur und zwei Augenerkrankungen sowie offene Nachbeobachtungen und einen Vergleich mit dem natürlichen Krankheitsverlauf beim Barth-Syndrom (Hornby 2022, PMID 36056411). Die meisten dieser Studien, darunter die Phase-3-Studie MMPOWER-3 (n = 218)4 und ReCLAIM-2 (n = 176; Ehlers 2025, PMID 39605874), verfehlten ihren primären Wirksamkeitsendpunkt; stützende Befunde stammen aus kleinen oder kurzen Studien, unkontrollierten Verlängerungsphasen, Post-hoc-Subgruppen und nominalen sekundären Endpunkten.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Birk 20131 | Cardiolipin-Assays (in vitro); renale Ischämie, Ratte (in vivo) | Kontrolliert; fluoreszierendes SS-31-Analogon; Vorbehandlung | Hochaffine Cardiolipin-Bindung; Cytochrom-c-Peroxidase gehemmt; Cristae erhalten, schnellere ATP-Erholung; keine Effektstärken im Abstract |
| Sabbah 20162 | Hunde mit Herzinsuffizienz nach Mikroembolisation, in vivo | Randomisiert vs. Kochsalzlösung; n = 7/Gruppe; 3 Monate subkutan | LVEF 30 -> 36 % vs. 31 -> 29 % (Kochsalzlösung); NT-proBNP -774 vs. +88 pg/mL; mitochondriales ATP/ADP 1,16 vs. 0,38 |
| Karaa 20183 | Mensch, primäre mitochondriale Myopathie | Phase 1/2, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, aufsteigende Dosis; n = 36; 5 Tage intravenös | 6-Minuten-Gehtest (6MWT) +64,5 m (höchste Dosisgruppe) vs. +20,4 m (Placebo), p = 0,053 |
| Karaa 20234 | Mensch, primäre mitochondriale Myopathie | Phase 3, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; n = 218; 24 Wochen subkutan | Primäre Endpunkte nicht erreicht (6MWT -3,2 m, p = 0,69); nDNA-Subgruppe +25,2 m (post hoc, p = 0,03) |
| Thompson 20215 | Mensch, Barth-Syndrom (ab 12 Jahren) | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, Crossover, n = 12, 2 x 12 Wochen subkutan; offene Verlängerungsphase | Crossover: primäre Endpunkte nicht erreicht (6MWT -0,8 m, p = 0,97); offene Phase, Woche 36 (n = 8): +95,9 m |
| Gibson 20166 | Mensch, erster anteriorer STEMI mit primärer PCI | Phase 2a, multizentrisch, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; intravenöse Infusion | Infarktgröße (CK-MB-AUC über 72 h) 5570 (MTP-131) vs. 5785 ng·h/mL (Placebo), nicht signifikant; MRT-, angiographische, EKG- und klinische Endpunkte nicht verbessert |
| Daubert 20177 | Mensch, Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (EF ≤ 35 %) | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, aufsteigende Dosis; n = 36; einmalige intravenöse Infusion | Höchste Dosiskohorte vs. Placebo am Infusionsende: LVEDV -18 mL (p = 0,009), LVESV -14 mL (p = 0,005) |
| Roshanravan 20218 | Mensch, gesunde ältere Erwachsene (60-85 Jahre) mit schlecht funktionierenden Muskelmitochondrien | Randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert; n = 39; einmalige intravenöse Infusion; 31P-MRS | Maximale mitochondriale ATP-Produktion +27 % vs. +12 % (p = 0,045); kein Unterschied an Tag 7 |
Weitere randomisierte Humanstudien zu Elamipretid
| Studie | Population (n) | Design | Primärer Endpunkt | Ergebnis |
|---|---|---|---|---|
| Karaa 2020, MMPOWER-2 (PMID 32096613) | Primäre mitochondriale Myopathie (30) | Doppelblind, placebokontrolliert, Crossover; 2 x 4 Wochen subkutan | 6MWT-Gehstrecke | Nicht erreicht: Differenz 19,8 m (p = 0,0833); patientenberichtete Fatigue geringer (nominal p = 0,0006) |
| Butler 2020, PROGRESS-HF (PMID 32068002) | Herzinsuffizienz, LVEF ≤ 40 % (71) | Phase 2, doppelblind, placebokontrolliert; 4 Wochen subkutan | LV-endsystolisches Volumen, Kardio-MRT (erklärtes Studienziel) | Nicht erreicht: kein Unterschied zu Placebo (p = 0,90 und p = 0,28 für die beiden Dosisgruppen); auch kein signifikanter Unterschied in der LVEF-Veränderung |
| Saad 2017 (PMID 28916603) | Nierenarterienstenose mit Stentimplantation (14) | Phase-2a-Pilotstudie, doppelblind, placebokontrolliert; intravenöse Infusion vor und während der Stentimplantation | Renale Oxygenierung, Durchblutung und Funktion (Studienhypothese) | Hypoxie nach 24 h +47 % (Placebo) vs. -6 %; Blutfluss der stenotischen Niere 202 -> 262 mL/min (p = 0,04) nur unter Elamipretid |
| Ehlers 2025, ReCLAIM-2 (PMID 39605874) | Trockene altersabhängige Makuladegeneration mit geografischer Atrophie (176) | Phase 2, doppelt maskiert, placebokontrolliert; 48 Wochen subkutan | Sehschärfe bei niedriger Leuchtdichte; Wachstum der geografischen Atrophie | Nicht erreicht; nominal 43 % geringere Progression des vollständigen Ellipsoidzonen-Verlusts (p = 0,0034) |
| Karanjia 2024 (PMID 37923251) | Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (12) | Phase 2, doppelt maskiert, vehikelkontrolliert; topische ophthalmologische Lösung, 52 Wochen | Unerwünschte Ereignisse; bestkorrigierte Sehschärfe (Wirksamkeit) | Sehschärfe zu keinem Zeitpunkt verschieden von vehikelbehandelten Augen; keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse |
In den Studien berichtete Effekte
- Cardiolipin-Bindung und mitochondriale Struktur (in vitro, Ratte). Ein fluoreszierendes SS-31-Analogon band hochaffin an Cardiolipin, und der SS-31/Cardiolipin-Komplex hemmte die Peroxidaseaktivität von Cytochrom c; bei Ratten mit Vorbehandlung vor renaler Ischämie blieben die Cristae geschützt und das ATP erholte sich rasch, bei geringerer Nierenfunktionsstörung (keine Effektstärken im Abstract)1. In Modellmembranen band das polybasische Peptid (Formalladung +3 bei neutralem pH) in direkter Abhängigkeit von der Oberflächenladung (Mitchell 2020, PMID 32273339).
- Herz- und Mitochondrienfunktion bei Herzinsuffizienz am Hund. Nach 3 Monaten subkutaner Behandlung stieg die LV-Ejektionsfraktion von 30 % auf 36 % (p < 0,05), während sie unter Kochsalzlösung von 31 % auf 29 % sank; NT-proBNP fiel um 774 pg/mL gegenüber einem Anstieg um 88 pg/mL (p < 0,001), und das ATP/ADP-Verhältnis der Kardiomyozyten betrug 1,16 vs. 0,38 (p < 0,001), bei geringerer interstitieller Fibrose und Kardiomyozytenhypertrophie2.
- Gehstrecke bei primärer mitochondrialer Myopathie (Mensch). Nach 5 Tagen intravenöser Behandlung ging die höchste Dosisgruppe 64,5 m weiter, unter Placebo 20,4 m (p = 0,053), und 2 Tage nach Behandlungsende bestand kein Unterschied zwischen den Gruppen3; eine 4-wöchige Crossover-Studie verfehlte ihren Gehstrecken-Endpunkt (Karaa 2020, PMID 32096613). In der 24-wöchigen Phase-3-Studie (n = 218) betrug die Differenz -3,2 m (p = 0,69); eine Post-hoc-Subgruppe mit Defekten der Kern-DNA zeigte +25,2 m gegenüber Placebo (p = 0,03), die Subgruppe mit Veränderungen der mitochondrialen DNA -11,0 m (p = 0,21)4.
- Barth-Syndrom (Mensch). Der kontrollierte Crossover-Teil (n = 12) zeigte keinen Unterschied (6MWT -0,8 m, p = 0,97); in der unkontrollierten Verlängerungsphase verbesserten sich die 8 Teilnehmenden, die Woche 36 erreichten, um 95,9 m (p = 0,024), wobei die Autoren einen Placeboeffekt nicht ausschließen5. Spätere offene Auswertungen und ein Vergleich mit dem natürlichen Krankheitsverlauf berichteten +96,1 m in Woche 168 (Thompson 2024, PMID 38602181) und +79,7 m gegenüber 19 unbehandelten Kontrollen in Woche 64 (Hornby 2022, PMID 36056411).
- Herzinsuffizienz und Infarktgröße (Mensch, Tier). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (n = 36) senkte eine einmalige intravenöse Infusion das linksventrikuläre enddiastolische und endsystolische Volumen in der höchsten Dosiskohorte am Infusionsende um 18 bzw. 14 mL gegenüber Placebo7, während 4 Wochen subkutaner Behandlung bei 71 solchen Patienten das LV-endsystolische Volumen und die Ejektionsfraktion im Vergleich zu Placebo nicht veränderten (Butler 2020, PMID 32068002). Beim STEMI wurde die Infarktgröße nicht verringert6, obwohl eine postischämische Gabe sie beim Schaf um 15 % und an Ex-vivo-Herzen von Meerschweinchen um 38-42 % verringert hatte (Kloner 2012, PMID 23130143).
- Energiestoffwechsel der Muskulatur im Alter (Maus, Mensch). Bei 27 Monate alten Mäusen kehrte eine einmalige Behandlung die altersbedingte Abnahme der mitochondrialen ATP-Produktion und Kopplung innerhalb von 1 h um (Siegel 2013, PMID 23692570). Bei älteren Erwachsenen (n = 39) stieg die maximale mitochondriale ATP-Produktion eines Handmuskels unmittelbar nach einer Infusion um 27 % gegenüber 12 % unter Placebo (p = 0,045), ohne Unterschied an Tag 7 und ohne signifikanten Effekt auf die Ermüdungsresistenz in der im Studienprotokoll festgelegten Analyse8.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Reaktionen an der Injektionsstelle. Sie waren bei subkutaner Gabe die häufigsten unerwünschten Ereignisse: Im Barth-Crossover traten Erytheme bei 12 von 12 Teilnehmenden unter Elamipretid gegenüber 3 von 12 unter Placebo auf, Schmerzen bei 9 gegenüber 45; in der Phase-3-Studie traten unerwünschte Ereignisse bei 98,2 % gegenüber 76,1 % auf, am häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle4.
- Studienabbrüche. Unerwünschte Ereignisse führten in der Phase-3-Studie bei 7,3 % gegenüber 1,8 % zum Abbruch4, und 2 von 10 Teilnehmenden verließen die Barth-Verlängerungsphase wegen Reaktionen an der Injektionsstelle5.
- Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Sie traten in der Phase-3-Studie bei 4,6 % gegenüber 2,8 % auf, wurden nicht als behandlungsbedingt eingestuft, und es gab keine Todesfälle4; in der Barth-Studie trat ein nicht behandlungsbedingtes schwerwiegendes Ereignis auf5, in der 5-tägigen intravenösen Studie und der Einzelinfusionsstudie keines3,7.
- Intravenöse Gabe. Kopfschmerzen (6 von 36 Teilnehmenden, 16,7 %) und Schwindel (3 von 36, 8,3 %), gezählt über alle Gruppen einschließlich Placebo, waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der 5-tägigen Studie, ohne Unterschiede zwischen den Elamipretid-Gruppen und der Placebogruppe3; nach einer einmaligen Infusion blieben Blutdruck und Herzfrequenz stabil, und die Plasmakonzentrationen waren nach 24 h nicht mehr nachweisbar7; die STEMI-Studie beschreibt die Infusion als sicher und gut verträglich6.
- Verträglichkeit in den Tierstudien nicht berichtet. Die Hundestudie berichtet keine Verträglichkeitsdaten2, und die Rattenstudie geht in ihrem Abstract nicht auf Nebenwirkungen ein1.
Grenzen der Evidenz. Die meisten randomisierten Studien verfehlten ihren primären Wirksamkeitsendpunkt, darunter die Phase-3-Myopathiestudie, der kontrollierte Teil der Barth-Studie, die STEMI-Studie4,5,6 sowie PROGRESS-HF (Butler 2020, PMID 32068002). Positive Humanbefunde beruhen auf kleinen oder kurzen Studien3,7,8, einer unkontrollierten Verlängerungsphase5, Post-hoc-Subgruppen4 und nominalen sekundären Endpunkten (Ehlers 2025, PMID 39605874), und Reaktionen an der Injektionsstelle können die Verblindung beeinträchtigen (Karaa 2020, PMID 32096613). Unterschiede nach einer einmaligen Infusion oder einer 5-tägigen Behandlung waren 2-7 Tage später nicht mehr vorhanden3,8, und Verringerungen der Infarktgröße bei Tieren (Kloner 2012, PMID 23130143) ließen sich nicht auf Patienten übertragen6. Die Studien zu Myopathie, Barth-Syndrom und alternder Muskulatur sowie die Hundestudie wurden ganz oder teilweise vom entwickelnden Unternehmen finanziert2,3,4,5,8. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Birk AV, Liu S, Soong Y, Mills W, Singh P, Warren JD, Seshan SV, Pardee JD, Szeto HH (2013). The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin. Journal of the American Society of Nephrology. PMID 23813215 DOI
- Sabbah HN, Gupta RC, Kohli S, Wang M, Hachem S, Zhang K (2016). Chronic Therapy With Elamipretide (MTP-131), a Novel Mitochondria-Targeting Peptide, Improves Left Ventricular and Mitochondrial Function in Dogs With Advanced Heart Failure. Circulation: Heart Failure. PMID 26839394 DOI
- Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Weaver WD, Cohen BH (2018). Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. PMID 29500292 DOI Humanstudie
- Karaa A, Bertini E, Carelli V, Cohen BH, Enns GM, Falk MJ, Goldstein A, Gorman GS, Haas R, Hirano M, Klopstock T, Koenig MK, Kornblum C, Lamperti C, Lehman A, Longo N, Molnar MJ, Parikh S, Phan H, Pitceathly RDS, Saneto R, Scaglia F, Servidei S, Tarnopolsky M, Toscano A, Van Hove JLK, Vissing J, Vockley J, Finman JS, Brown DA, Shiffer JA, Mancuso M, MMPOWER-3 Trial Investigators (2023). Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial. Neurology. PMID 37268435 DOI Humanstudie
- Reid Thompson W, Hornby B, Manuel R, Bradley E, Laux J, Carr J, Vernon HJ (2021). A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism. Genetics in Medicine. PMID 33077895 DOI Humanstudie
- Gibson CM, Giugliano RP, Kloner RA, Bode C, Tendera M, Jánosi A, Merkely B, Godlewski J, Halaby R, Korjian S, Daaboul Y, Chakrabarti AK, Spielman K, Neal BJ, Weaver WD (2016). EMBRACE STEMI study: a Phase 2a trial to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of intravenous MTP-131 on reperfusion injury in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. European Heart Journal. PMID 26586786 DOI Humanstudie
- Daubert MA, Yow E, Dunn G, Marchev S, Barnhart H, Douglas PS, O’Connor C, Goldstein S, Udelson JE, Sabbah HN (2017). Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circulation: Heart Failure. PMID 29217757 DOI Humanstudie
- Roshanravan B, Liu SZ, Ali AS, Shankland EG, Goss C, Amory JK, Robertson HT, Marcinek DJ, Conley KE (2021). In vivo mitochondrial ATP production is improved in older adult skeletal muscle after a single dose of elamipretide in a randomized trial. PLoS One. PMID 34264994 DOI Humanstudie
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
