Beschreibung
FOXO4-DRI ist ein synthetisches Peptid aus 46 Aminosäuren in Retro-Inverso-Form: Die Reihenfolge der Reste ist gegenüber der Ausgangssequenz umgekehrt, und jeder chirale Rest ist eine D-Aminosäure (Glycin ist achiral). Es verbindet eine vom Transkriptionsfaktor FOXO4 abgeleitete Sequenz mit der argininreichen HIV-TAT-Sequenz; das Peptid ist daher stark basisch (10 Arginin- und 4 Lysinreste). Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern, wiederholtes Einfrieren und Auftauen vermeiden und wässrige Lösungen frisch ansetzen.
Was die veröffentlichte Forschung zeigt
In Kulturen humaner IMR90-Fibroblasten wurde FOXO4-DRI als Retro-inverso-Peptid mit D-Konfiguration an allen chiralen Aminosäureresten untersucht, das die FOXO4-p53-Bindung störte; die Autoren berichteten über eine Verlagerung von p53 aus dem Zellkern und eine Caspase-3/7-abhängige Apoptose in seneszenten Zellen1. Nachfolgende Studien untersuchten Leydig-Zellen der Maus und gealterte Mäuse2, expandierte humane Chondrozyten3, Fibroblastenkulturen sowie Tumor- und Lungenfibrosemodelle bei Mäusen4,5 und humane Fibroblasten aus Keloiden und normaler Haut sowie Keloid-Organkulturen6.
Die Befunde unterschieden sich zwischen den präklinischen Modellen. Bei SM22-5-HTT+-Mäusen mit Überexpression des Serotonintransporters folgten auf FOXO4-DRI nachteilige Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik und ein Verlust pulmonaler Endothelzellen7. Die nachfolgend aufgeführten Selektivitätsmessungen in Zellkulturen verwendeten unterschiedliche Zelltypen, Seneszenzmodelle, Einwirkzeiten und Messgrößen und waren nicht unmittelbar miteinander vergleichbar1,3,4,6.
Evidenzbasis: Die Evidenz beschränkte sich auf präklinische Forschung. Bei der dokumentierten PubMed-Suche vom 6. November 2026 wurde keine klinische Studie, Kohortenstudie am Menschen oder Studie zur Verträglichkeit von FOXO4-DRI beim Menschen identifiziert. Die sieben ausgewählten Veröffentlichungen beschrieben Zell-, Gewebe- und Tierversuche1,2,3,4,5,6,7. Menschliches Hoden- und Lungengewebe wurde ausschließlich auf Marker untersucht2,7; die Versuche mit humanen Chondrozyten, Fibroblasten und Organkulturen erfolgten in vitro1,3,6.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Baar 20171 | Humane IMR90-Fibroblasten in vitro; doxorubicinexponierte, schnell alternde XpdTTD/TTD- und natürlich gealterte Mäuse | Verglich seneszente Kulturen mit Kontrollkulturen; untersuchte Apoptose und p53-Lokalisation sowie Phänotypen bei Mäusen im Vergleich zu Kontrollen | Die Viabilitätsabnahme zeigte einen 11,73-fachen Unterschied zwischen seneszenten IMR90-Zellen und Kontrollzellen; seneszente Zellen durchliefen Apoptose. Doxorubicinexponierte Mäuse zeigten weniger Körpergewichtsverlust und Lebertoxizität |
| Zhang 20202 | Durch Wasserstoffperoxid seneszent gemachte TM3-Leydig-Zellen der Maus in vitro; natürlich gealterte männliche C57BL/6-Mäuse | Verglich seneszente und normale TM3-Kulturen sowie peptidexponierte Mäuse und Kontrollmäuse; erfasste Apoptose, Serum-Testosteron und Hodenmarker | Die Apoptoserate seneszenter TM3-Zellen stieg von 10 % auf 27 %; Serum-Testosteron nahm bei gealterten Mäusen zu. Eine direkte Beseitigung seneszenter Leydig-Zellen bei diesen Mäusen wurde nicht nachgewiesen |
| Huang 20213 | Humane Chondrozyten bei Populationsverdopplungsniveau (PDL) 9 bzw. 3, in vitro; Knorpel-Pelletkulturen | Verglich peptidexponierte Kulturen und Kontrollkulturen hinsichtlich Zellzahl, Seneszenzmarkern, Genexpression und Knorpelbildung | Mehr als die Hälfte der PDL9-Zellen wurde entfernt; die PDL3-Zellzahl wurde nicht signifikant beeinflusst. Das chondrogene Potenzial nahm nicht zu |
| Meng 20214 | Kulturen krebsassoziierter Fibroblasten (CAFs); Zellkulturen des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms; Tumor- und strahleninduzierte Lungenfibrosemodelle bei Mäusen | Verglich seneszenzähnliche und nicht seneszente CAFs; untersuchte die Strahlenantwort von Tumorzellen und Lungenfibrose bei Mäusen | Der Selektivitätsindex in Zellkultur betrug 6,09. Die Strahlenresistenz der Tumorzellen nahm in vitro und in Mausmodellen ab; die strahleninduzierte Lungenfibrose nahm bei Mäusen ab |
| Han 20225 | Mäuse mit bleomycininduzierter Lungenfibrose; Kulturen von Lungenfibroblasten und induzierten Myofibroblasten aus Maus und Mensch | Verglich Peptid-, PBS- und Pirfenidon-Gruppen bei Mäusen; erfasste Lungenhistologie, Kollagen, Zellpopulationen und Genexpressionswege | Die Zahl seneszenter Zellen, die Expression des seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP) und die Kollagenablagerung nahmen bei Mäusen ab; auch der Myofibroblastenanteil sank |
| Kong 20256 | Humane Fibroblasten aus Keloiden und normaler Haut in vitro; humane Keloid-Organkulturen | Untersuchte Seneszenzmodelle durch Serumlimitierung und nicht seneszente Kontrollen mit Apoptose-, Zellzyklus- und p53-Lokalisationsanalysen | Die Apoptose nahm bei seneszenten Fibroblasten aus Keloiden und normaler Haut zu, begleitet von einer Verlagerung phosphorylierten p53 aus dem Zellkern; die Anteile in der G0/G1-Phase sanken |
| Born 20237 | Peptidspezifischer Befund bei SM22-5-HTT+-Mäusen mit Überexpression des Serotonintransporters | Verglich senolytische Interventionen einschließlich FOXO4-DRI mit entsprechenden Kontrollen; erfasste pulmonale Hämodynamik und pulmonale Endothelzellen | Auf FOXO4-DRI folgten bei diesen Mäusen nachteilige Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik und ein Verlust pulmonaler Endothelzellen |
Berichtete Selektivität für seneszente Zellen in Zellkulturen (FOXO4-DRI)
| Zellmodell | Vergleich | Berichtetes Ergebnis | Quelle |
|---|---|---|---|
| Humane IMR90-Fibroblasten in vitro | Seneszente Zellen vs. Kontrollzellen | Die Viabilitätsabnahme zeigte einen 11,73-fachen Unterschied | Baar 20171 |
| Expandierte humane Chondrozyten in vitro | PDL9 vs. minimal expandierte PDL3 | Mehr als die Hälfte der PDL9-Zellen wurde entfernt; die PDL3-Zellzahl wurde nicht signifikant beeinflusst | Huang 20213 |
| Humane Chondrozyten, Seneszenzfärbung in vitro | PDL9 vor vs. nach Exposition; PDL3-Kontrolle | Der Anteil SA-β-gal-positiver Zellen in PDL9-Kulturen betrug vor der Exposition > 40 % und danach < 5 %; bei PDL3-Kulturen lag er bei < 17 % | Huang 20213 |
| Krebsassoziierte Fibroblasten in vitro, in begleitenden Zellversuchen einer Studie mit Mäusen | Seneszenzähnliche vs. nicht seneszente CAFs | Der Selektivitätsindex betrug 6,09; die Viabilität nicht seneszenter CAFs blieb unter den untersuchten Bedingungen bei > 80 % | Meng 20214 |
| Humane Fibroblasten aus Keloiden und normaler Haut in vitro | Seneszente vs. nicht seneszente Kulturen | Die IC50 betrug 34,19 vs. 93,77 µM in Keloidkulturen und 61,53 vs. 104,6 µM in Kulturen aus normaler Haut | Kong 20256 |
In den Studien berichtete Effekte
- Viabilität und Apoptose in humanen Fibroblastenkulturen. Bei seneszenten humanen IMR90-Fibroblasten verringerte FOXO4-DRI die Viabilität selektiv gegenüber Kontrollzellen; berichtet wurde ein 11,73-facher Unterschied. In diesen Kulturen ging die Störung der FOXO4-p53-Bindung mit einer Verlagerung von aktivem p53 aus dem Zellkern und einer zellintrinsischen Apoptose über Caspase-3/7 einher1.
- Apoptose in humanen Fibroblasten aus Keloiden und normaler Haut. In Seneszenzmodellen durch Serumlimitierung stiegen die berichteten Anteile apoptotischer Zellen mit Standardabweichungen bei humanen Keloid-Fibroblasten von 3,31 % ± 0,46 % auf 18,6 % ± 9,44 % (p = 0,04) und bei Fibroblasten aus normaler menschlicher Haut von 5,51 % ± 3,34 % auf 25,42 % ± 5,82 % (p = 0,01). In diesen Kulturen ging die Apoptose mit einer Verlagerung phosphorylierten p53 (p53-pS15) aus dem Zellkern einher6.
- Zellzahlen und Seneszenzmarker bei humanen Chondrozyten. In Kulturen expandierter humaner Chondrozyten wurde mehr als die Hälfte der PDL9-Zellen entfernt, während die PDL3-Zellzahl nicht signifikant beeinflusst wurde. Der Anteil SA-β-gal-positiver humaner Chondrozyten betrug in PDL9-Kulturen vor der Exposition > 40 % und danach < 5 %, gegenüber < 17 % in PDL3-Kulturen. Knorpel aus exponierten PDL9-Zellen exprimierte weniger seneszenzassoziierte sekretorische Faktoren; das chondrogene Potenzial dieser Zellen nahm jedoch nicht zu3.
- Leydig-Zell-Apoptose und Hodenmesswerte bei Mäusen. Bei durch Wasserstoffperoxid seneszent gemachten TM3-Leydig-Zellen der Maus stieg die Apoptoserate von 10 % auf 27 %. Bei natürlich gealterten Mäusen nahmen Serum-Testosteron sowie die Proteinspiegel von 3β-HSD und CYP11A1 im Hoden zu, während IL-1β, IL-6 und TGF-β im Hoden abnahmen. Eine direkte Beseitigung seneszenter Leydig-Zellen bei diesen Mäusen wurde nicht nachgewiesen2.
- Chemotoxizität und altersassoziierte Messgrößen bei Mäusen. Bei doxorubicinexponierten Mäusen berichteten die Autoren über weniger Körpergewichtsverlust und Lebertoxizität. Bei schnell alternden XpdTTD/TTD- und natürlich gealterten Mäusen berichteten die Autoren über eine Wiederherstellung von Fitness, Felldichte und Nierenfunktion, wobei Plasmaharnstoff und Kreatinin als Nierenmarker dienten1.
- Fibroblasten- und Strahlenantworten in Zellkulturen und bei Mäusen. In Kulturen krebsassoziierter Fibroblasten verringerte FOXO4-DRI bevorzugt die Viabilität seneszenzähnlicher Zellen; der Selektivitätsindex betrug 6,09. In Zellkulturen des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms und Tumormodellen bei Mäusen ging die gezielte Beeinflussung dieser Fibroblasten mit einer geringeren Strahlenresistenz einher; auch die strahleninduzierte Lungenfibrose nahm bei Mäusen ab4.
- Bleomycininduzierte Lungenfibrose bei Mäusen. Bei Mäusen mit bleomycininduzierter Lungenfibrose nahmen die Zahl seneszenter Zellen, die SASP-Expression, morphologische Veränderungen und Kollagenablagerungen ab. In diesen Mäuselungen stiegen die Anteile von Typ-2-Alveolarepithelzellen und Fibroblasten, während der Myofibroblastenanteil sank; die Transkriptomanalyse zeigte eine Herunterregulierung des Signalwegs der Interaktion zwischen extrazellulärer Matrix und Rezeptoren5.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Verschlechterte pulmonale Hämodynamik bei Mäusen. Bei SM22-5-HTT+-Mäusen mit Überexpression des Serotonintransporters folgten auf FOXO4-DRI nachteilige Veränderungen der pulmonalen Hämodynamik und ein Verlust pulmonaler Endothelzellen gegenüber entsprechenden Kontrollen. Aus den Tierversuchen schlossen die Autoren, dass die Beseitigung seneszenter pulmonaler Endothelzellen die pulmonale Hämodynamik verschlechtern könnte7.
- Keine Verträglichkeitsdaten beim Menschen. Bei der dokumentierten PubMed-Suche vom 6. November 2026 wurde keine klinische Studie, Kohortenstudie am Menschen oder Studie zur Verträglichkeit von FOXO4-DRI beim Menschen identifiziert. Die Versuche mit humanen Chondrozyten, Fibroblasten und Organkulturen untersuchten keine systemische Verträglichkeit beim Menschen3,6.
- Verträglichkeit in der ursprünglichen Mausstudie. Bei Wildtyp- und schnell alternden XpdTTD/TTD-Mäusen veränderten sich das Gesamtkörpergewicht und das auf das Körpergewicht bezogene Nierengewicht nicht signifikant. Die Autoren beschrieben FOXO4-DRI unter den untersuchten Bedingungen bei Mäusen als gut verträglich, hielten jedoch ausdrücklich eine gründlichere Analyse für erforderlich. Eine systematische Toxikologie und Mortalitätsdaten wurden für diese Mausversuche nicht berichtet1.
- Grenzen der Selektivität in Zellkulturen. In humanen Fibroblastenkulturen nahm die Apoptose sowohl bei seneszenten Zellen aus normaler Haut als auch aus Keloiden zu; die Reaktion war somit nicht auf Keloidzellen beschränkt. Auch die IC50-Messwerte unterschieden sich zwischen seneszenten und nicht seneszenten Kulturen6. In den begleitenden Versuchen mit krebsassoziierten Fibroblasten einer Mausstudie blieb die Viabilität nicht seneszenter CAFs unter den gewählten Versuchsbedingungen über 80 %4.
- Matrixgenexpression bei humanen Chondrozyten. Exponierte humane PDL9-Chondrozyten exprimierten weniger COL2, und ihr chondrogenes Potenzial nahm nicht zu. Die Zahl minimal expandierter humaner PDL3-Chondrozyten wurde unter den untersuchten Bedingungen nicht signifikant beeinflusst3.
- Fehlende Sicherheitsendpunkte in Mausstudien. Die verfügbaren Berichte zu natürlich gealterten Mäusen, Tumor- und strahleninduzierten Lungenfibrosemodellen bei Mäusen sowie Mäusen mit bleomycininduzierter Fibrose berichteten keine Endpunkte zu Körpergewicht, Mortalität, klinischen Auffälligkeiten oder Laborsicherheit2,4,5.
Grenzen der Evidenz. Die Zell- und Tierbefunde lieferten keine klinische Replikation. Die Zellkulturergebnisse stammten aus unterschiedlichen Seneszenzmodellen mit unterschiedlichen Messgrößen, sodass sich Selektivitätswerte nicht direkt zwischen den Studien vergleichen ließen1,3,4,6. Eine Plasmaharnstoffanalyse bei Wildtyp- und schnell alternden XpdTTD/TTD-Mäusen fasste drei Kohorten zusammen, mit n = 7-8 Mäusen pro Gruppe in der gepoolten Auswertung1. Bei gealterten Mäusen wurde eine direkte Beseitigung seneszenter Leydig-Zellen nicht nachgewiesen; der Mechanismus des Testosteronanstiegs blieb ungeklärt, und sein Beginn und seine Dauer wurden nicht untersucht2. Zu den nachteiligen Lungenbefunden bei SM22-5-HTT+-Mäusen stammten die verfügbaren Informationen ausschließlich aus dem Abstract von Born et al.7. Keiner der Befunde aus Zellkulturen oder Tiermodellen belegte Wirksamkeit oder Sicherheit außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Baar MP, Brandt RMC, Putavet DA, Klein JDD, Derks KWJ, Bourgeois BRM, Stryeck S, Rijksen Y, van Willigenburg H, Feijtel DA, van der Pluijm I, Essers J, van Cappellen WA, van IJcken WF, Houtsmuller AB, Pothof J, de Bruin RWF, Madl T, Hoeijmakers JHJ, Campisi J, de Keizer PLJ (2017). Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell. PMID 28340339 DOI
- Zhang C, Xie Y, Chen H, Lv L, Yao J, Zhang M, Xia K, Feng X, Li Y, Liang X, Sun X, Deng C, Liu G (2020). FOXO4-DRI alleviates age-related testosterone secretion insufficiency by targeting senescent Leydig cells in aged mice. Aging. PMID 31959736 DOI
- Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, Lin H (2021). Senolytic Peptide FOXO4-DRI Selectively Removes Senescent Cells From in vitro Expanded Human Chondrocytes. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. PMID 33996787 DOI
- Meng J, Li Y, Wan C, Sun Y, Dai X, Huang J, Hu Y, Gao Y, Wu B, Zhang Z, Jiang K, Xu S, Lovell JF, Hu Y, Wu G, Jin H, Yang K (2021). Targeting senescence-like fibroblasts radiosensitizes non-small cell lung cancer and reduces radiation-induced pulmonary fibrosis. JCI Insight. PMID 34877934 DOI
- Han X, Yuan T, Zhang J, Shi Y, Li D, Dong Y, Fan S (2022). FOXO4 peptide targets myofibroblast ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice through ECM-receptor interaction pathway. Journal of Cellular and Molecular Medicine. PMID 35510614 DOI
- Kong YX, Li ZS, Liu YB, Pan B, Fu X, Xiao R, Yan L (2025). FOXO4-DRI induces keloid senescent fibroblast apoptosis by promoting nuclear exclusion of upregulated p53-serine 15 phosphorylation. Communications Biology. PMID 39994346 DOI
- Born E, Lipskaia L, Breau M, Houssaini A, Beaulieu D, Marcos E, Pierre R, Do Cruzeiro M, Lefevre M, Derumeaux G, Bulavin DV, Delcroix M, Quarck R, Reen V, Gil J, Bernard D, Flaman JM, Adnot S, Abid S (2023). Eliminating Senescent Cells Can Promote Pulmonary Hypertension Development and Progression. Circulation. PMID 36515093 DOI
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
