PT-141

PT-141: Was die veröffentlichte Forschung zeigt

Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.

PT-141 (Bremelanotid; Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH) ist ein synthetisches zyklisches Heptapeptid-Analogon des körpereigenen Neuropeptids α-Melanozyten-stimulierendes Hormon¹. Bremelanotid wird als Carboxylat-Derivat von Melanotan II beschrieben (King 2007, PMID 17584130). Es ist ein Melanocortin-Rezeptor-Agonist mit Aktivität an MC3R und MC4R⁶ und der höchsten Affinität zum MC4-Rezeptor⁵; eine Kryo-EM-Struktur des humanen MC4R-Gs-Komplexes mit gebundenem Bremelanotid ist veröffentlicht (Zhang 2021, PMID 34433901). Die Forschungsliteratur führt seine Wirkungen vor allem auf zentrale Melanocortin-Rezeptoren zurück: Systemische Gabe aktivierte bei Ratten hypothalamische Neurone und löste bei Ratten und nichtmenschlichen Primaten Peniserektionen aus (Molinoff 2003, PMID 12851303), und bei weiblichen Ratten steigerte es selektiv das Werbeverhalten⁸. Untersucht wurde es an Nagern und in einem klinischen Entwicklungsprogramm aus 43 abgeschlossenen Studien mit 3500 Probanden⁴, überwiegend an prämenopausalen Frauen mit Störung mit verminderter sexueller Appetenz (HSDD)^1,2,3.

Evidenzbasis: Überwiegend Humandaten aus dem klinischen Programm eines Entwicklers: zwei identische 24-wöchige Phase-3-RCTs (RECONNECT; n = 1267 randomisiert)¹ mit einer 52-wöchigen offenen Verlängerung (n = 684)², ein 12-wöchiges Phase-2b-RCT (n = 397)³ mit einer ambulanten Blutdruckauswertung derselben Studie⁵ und eine zusammenfassende Sicherheitsauswertung⁴. Zu den früheren Arbeiten gehören eine Crossover-Laborstudie an 18 Frauen⁶, zwei Phase-1-Studien an Männern⁷, weitere frühe kontrollierte Studien an Männern (Rosen 2004, PMID 14999221; Diamond 2005, PMID 15833522) und eine Verhaltensstudie an weiblichen Ratten⁸. Die klinischen Studien wurden vom Entwickler finanziert^1,2,3,5; eine unabhängige metaanalytische Neuauswertung der beiden Phase-3-Studien kam zu ähnlichen Ergebnissen (Spielmans 2021, PMID 33678061). Ein primäres In-vitro-Potenzprofil an Rezeptoren wurde für PT-141 nicht identifiziert.

Schlüsselstudien im Überblick

Unerwünschte Ereignisse in der 12-wöchigen doppelblinden Phase-2b-Studie (Clayton 2016 [S3])

In den Studien berichtete Effekte

• Rezeptorbindung und zentrale Aktivierung (Struktur, Ratte, Primat). PT-141 wird als Agonist an MC3R und MC4R beschrieben⁶, mit der höchsten Affinität zu MC4R⁵; eine Kryo-EM-Struktur des humanen MC4R-Gs-Komplexes mit gebundenem Bremelanotid zeigt zusammen mit pharmakologischen Untersuchungen einen konservierten Bindungsmodus peptidischer Agonisten (Zhang 2021, PMID 34433901). Bei Ratten steigerte systemische Gabe die c-Fos-Immunreaktivität in hypothalamischen Neuronen, und die Gabe an Ratten und nichtmenschliche Primaten führte zu Peniserektionen (Molinoff 2003, PMID 12851303).
• Werte für Verlangen und Belastung in zwei Phase-3-Studien. Bei prämenopausalen Frauen mit HSDD (Wirksamkeitspopulation n = 1202) veränderte sich der FSFI-Bereich Verlangen gegenüber Placebo um +0,30, +0,42 und +0,35 (Studie 301, Studie 302, zusammengefasst; jeweils p < 0,001) und die Belastung durch geringes Verlangen (FSDS-DAO Item 13) um -0,37, -0,29 und -0,33 (p ≤ 0,005); die zusammengefassten Effektstärken betrugen 0,39 und 0,27¹. Eine unabhängige Metaanalyse der Studiendaten kam zu ähnlichen Ergebnissen (Spielmans 2021, PMID 33678061).
• Befriedigende sexuelle Ereignisse: Phase 2b vs. Phase 3. In Phase 2b erreichten die beiden höheren Dosisgruppen zusammen +0,7 vs. +0,2 befriedigende sexuelle Ereignisse pro Monat unter Placebo (p = 0,0180), während sich die niedrigste Dosisgruppe nicht von Placebo unterschied³; Responder-Analysen derselben Studie waren in der höchsten Dosisgruppe für alle sieben Endpunkte signifikant (p ≤ 0,03; Althof 2019, PMID 31277966). In Phase 3 wurde dieser wichtigste sekundäre Endpunkt nicht erreicht (zusammengefasste Veränderung 0,0 vs. -0,1, p = 0,630)¹.
• 52-wöchige offene Verlängerung (deskriptiv). 684 von 856 geeigneten Frauen nahmen an der unkontrollierten Verlängerung teil, und 272 schlossen sie ab. Vom Ausgangswert der Kernphase an veränderte sich der FSFI-Bereich Verlangen um +1,25 bis +1,30 und FSDS-DAO Item 13 um -1,4 bis -1,7 bei Frauen, die in der Kernphase Bremelanotid erhalten hatten (+0,70 bis +0,77 bzw. -0,9 nach Placebo in der Kernphase); alle Auswertungen waren deskriptiv².
• Crossover-Laborstudie mit Einzelgabe je Sitzung bei Frauen mit Erregungsstörung. In einer Crossover-Studie an 18 prämenopausalen Frauen mit sexueller Erregungsstörung berichteten nach intranasalem PT-141 mehr Frauen über mäßiges oder starkes sexuelles Verlangen als nach Placebo (p = 0,0114), und von den Frauen, die innerhalb von 24 Stunden Geschlechtsverkehr versuchten, waren mehr mit ihrer Erregung zufrieden (p = 0,0256); das Gefühl genitaler Erregung zeigte einen Trend (p = 0,0833), und die vaginale Vasokongestion veränderte sich nicht signifikant⁶.
• Erektionsantwort und Pharmakokinetik bei Männern. Nach intranasaler Gabe an gesunde Männer stiegen Cmax und AUC dosisabhängig an (mediane Tmax 0,50 h, mittlere Halbwertszeit 1,85-2,09 h); bei gesunden Männern und bei Männern mit leichter bis mittelschwerer erektiler Dysfunktion war die mit RigiScan gemessene Erektionsantwort oberhalb einer Schwellendosis signifikant vs. Placebo, mit Beginn nach etwa 30 min⁷. Signifikante Erektionsantworten wurden auch nach subkutaner Gabe berichtet (Rosen 2004, PMID 14999221), und bei 19 Männern ergab die gemeinsame Gabe mit Sildenafil eine stärkere Antwort als Sildenafil allein (Diamond 2005, PMID 15833522).
• Sexualverhalten weiblicher Nager. Bei weiblichen Ratten steigerte PT-141 selektiv das Werbeverhalten, ohne Lordose, Pacing oder anderes Sexualverhalten zu beeinflussen, verursachte keine allgemeine motorische Aktivierung und veränderte die Wahrnehmung sexueller Belohnung nicht⁸. Bei weiblichen Syrischen Goldhamstern veränderte Bremelanotid weder die Melanocortin-Rezeptor-mRNA im mesolimbischen Dopaminsystem noch die sexuelle Belohnung in einem Test zur konditionierten Ortspräferenz (Borland 2025, PMID 39793696).
• Nahrungsaufnahme und Körpergewicht (Frauen mit Adipositas). In der ersten von zwei randomisierten, placebokontrollierten Phase-1-Studien an prämenopausalen Frauen mit einem BMI über 30 war die Abnahme des Körpergewichts nach 16 Tagen größer als unter Placebo (Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte -1,3 kg, 95-%-KI -1,9 bis -0,8; p < 0,0001), und die Kalorienaufnahme lag um etwa 400 kcal/Tag niedriger (p < 0,01) (Spana 2022, PMID 35170192).

Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit

• Übelkeit, Hautrötung, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle (Phase 3). In den zusammengefassten doppelblinden Phase-3-Daten (N = 1247) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter Bremelanotid vs. Placebo Übelkeit (40,0 vs. 1,3 %), Hautrötung (Flushing; 20,3 vs. 1,3 %), Kopfschmerzen (11,3 vs. 1,9 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (5,4 vs. 0,5 %), überwiegend leicht bis mittelschwer⁴. Die Übelkeit begann im Median 30 Minuten nach der Gabe, dauerte im Median 2,4 Stunden und war in etwa 98 % der Fälle leicht bis mittelschwer; 3,5 % berichteten gleichzeitig Erbrechen¹.
• Häufigkeiten in Phase 2b und in frühen Studien an Männern. In der doppelblinden Phase der Phase-2b-Studie (alle Bremelanotid-Gruppen zusammengefasst) traten Übelkeit (22 vs. 3 %), Erbrechen (4 % vs. keine) und Hautrötung (16 % vs. keine) häufiger auf als unter Placebo, und nur die Übelkeit zeigte eine leichte Dosisabhängigkeit; Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 24 vs. 7 % auf und waren bei 94 % der betroffenen Teilnehmerinnen unter Bremelanotid leicht³. Hautrötung und Übelkeit waren auch in zwei Phase-1-Studien an Männern die häufigsten unerwünschten Ereignisse⁷.
• Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse. In Phase 3 brachen 8,1 % der Bremelanotid-Gruppe wegen Übelkeit ab¹, dem häufigsten Abbruchgrund⁴. In der Verlängerung führten unerwünschte Ereignisse bei 24,1-25,9 % der von Placebo wechselnden Frauen und bei 10,8-18,5 % der Frauen, die weiterhin Bremelanotid erhielten, zum Abbruch². Eine unabhängige Neuauswertung berichtete, dass Studienabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse unter Bremelanotid deutlich häufiger waren (Odds Ratio 11,98, 95-%-KI 3,74-38,37) und dies in der Hauptveröffentlichung nicht berichtet worden war (Spielmans 2021, PMID 33678061).
• Blutdruck und Herzfrequenz. In der ambulanten Messung der Phase-2b-Studie stieg der systolische Blutdruck im Intervall 0-4 h nach der Gabe gegenüber Placebo um 2,4 bis 3,2 mmHg (mittlere und höchste Dosisgruppe; p = 0,006-0,076), mit Spitzen meist unter 15 min, ähnlichen diastolischen Anstiegen und einer Senkung der Herzfrequenz um 4,6 bis 4,7 Schläge/min in der höchsten Dosisgruppe (p < 0,001); 26 Teilnehmerinnen schieden wegen vorab festgelegter Blutdruckanstiege aus, in allen vier Gruppen zu ähnlichen Anteilen⁵. In Phase 3 traten placebobereinigte Anstiege um etwa 3 mmHg systolisch und 2 mmHg diastolisch 0-2 h nach der Gabe auf und bildeten sich innerhalb von 8-10 h zurück¹.
• Fokale Hyperpigmentierung. Fokale Hyperpigmentierung war unter den Standardbedingungen der Gabe selten, trat aber bei mehr als einem Drittel der Probanden nach täglicher Gabe an bis zu 16 aufeinanderfolgenden Tagen auf; die Größe dieser Studie nennt der Abstract nicht⁴. Sonnenbrand gehörte zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen der offenen Verlängerung².
• Arzneimittelwechselwirkungen. Die meisten Wechselwirkungen im Programm waren klinisch nicht bedeutsam, mit Ausnahme von Wechselwirkungen, die die Plasmakonzentrationen von Indometacin und Naltrexon senkten⁴. In einer Phase-1-Crossover-Studie an 24 gesunden Männern und Frauen zeigte die gemeinsame Gabe mit Ethanol keine klinisch bedeutsame pharmakokinetische Wechselwirkung, keine signifikanten substanzbedingten hypotensiven Effekte und keine Zunahme unerwünschter Ereignisse (Clayton 2017, PMID 28189361).
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Sicherheitsmessungen. In Phase 3 berichteten sieben Bremelanotid-Patientinnen 10 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und drei Placebo-Patientinnen vier; Todesfälle traten nicht auf¹. In der Verlängerung wurden drei schwerwiegende Ereignisse (zerebrovaskulärer Insult, Endometriose, Cholezystitis) nicht als substanzbedingt eingestuft, und ein unabhängiges Expertengremium hielt einen Fall akuter Hepatitis für wahrscheinlich nicht durch Bremelanotid verursacht, konnte eine Beteiligung aber nicht ausschließen². In Phase 2b berichteten drei Teilnehmerinnen unter Bremelanotid und eine unter Placebo schwerwiegende Ereignisse, keines wurde Bremelanotid zugeschrieben³; die Phase-1-Studien an Männern fanden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Vitalzeichen, Laborwerte, EKGs oder körperlichen Untersuchungen⁷.

Grenzen der Evidenz. Fast alle Humandaten stammen aus dem Programm des Entwicklers: Die Studien wurden vom Entwickler finanziert^1,2,3,5, die zusammenfassende Sicherheitsauswertung wurde vom Entwickler mitverfasst und wird hier nur anhand ihres Abstracts wiedergegeben⁴, und zwei Autoren der Rattenstudie hielten Aktien des entwickelnden Unternehmens⁸. Die Wirksamkeitsendpunkte der HSDD-Studien sind von den Teilnehmerinnen berichtete Fragebogenwerte, der wichtigste sekundäre Endpunkt der Phase 3 wurde nicht erreicht¹, und laut einer unabhängigen Neuauswertung blieben 72,72 % der in den Studienprotokollen aufgeführten Endpunkte in der Hauptveröffentlichung unberichtet (Spielmans 2021, PMID 33678061). Die 52-wöchige Verlängerung hatte keine Kontrollgruppe und schloss nur Frauen ein, die die Kernphase ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse abgeschlossen hatten². Die Referenzen 3 und 5 berichten über dieselbe Studie, und der Abstract der frühen Studien an Männern nennt keine Gruppengrößen⁷. Die hier zusammengefassten Tierdaten stammen aus drei Veröffentlichungen: einer Verhaltensstudie an weiblichen Ratten⁸, einem Bericht über Peniserektionen bei Ratten und nichtmenschlichen Primaten (Molinoff 2003, PMID 12851303) und einer Hamsterstudie, die keinen Effekt auf die sexuelle Belohnung fand (Borland 2025, PMID 39793696); primäre In-vitro-Potenzdaten an Rezeptoren wurden nicht identifiziert. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.

Literatur

1. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2019). Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials. Obstetrics and Gynecology. PMID 31599840 DOI Humanstudie
2. Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Clayton AH (2019). Long-Term Safety and Efficacy of Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder. Obstetrics and Gynecology. PMID 31599847 DOI Humanstudie
3. Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, DeRogatis LR, Kroll R, Goldstein I, Kaminetsky J, Spana C, Lucas J, Jordan R, Portman DJ (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. Women’s Health. PMID 27181790 DOI Humanstudie
4. Clayton AH, Kingsberg SA, Portman D, Sadiq A, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA (2022). Safety Profile of Bremelanotide Across the Clinical Development Program. Journal of Women’s Health. PMID 35147466 DOI Humanstudie
5. White WB, Myers MG, Jordan R, Lucas J (2017). Usefulness of ambulatory blood pressure monitoring to assess the melanocortin receptor agonist bremelanotide. Journal of Hypertension. PMID 27977473 DOI Humanstudie
6. Diamond LE, Earle DC, Heiman JR, Rosen RC, Perelman MA, Harning R (2006). An effect on the subjective sexual response in premenopausal women with sexual arousal disorder by bremelanotide (PT-141), a melanocortin receptor agonist. The Journal of Sexual Medicine. PMID 16839319 DOI Humanstudie
7. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC, Willett MS, Molinoff PB (2004). Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction. International Journal of Impotence Research. PMID 14963471 DOI Humanstudie
8. Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T, Tse M, Molinoff P (2004). Selective facilitation of sexual solicitation in the female rat by a melanocortin receptor agonist. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. PMID 15226502 DOI

Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.