Beschreibung
Pinealon ist ein synthetisches lineares Tripeptid (Glu-Asp-Arg) mit freiem Amino- und Carboxylende; zwei saure Reste und ein basisches Arginin machen es sehr hydrophil. Es enthält weder Methionin noch Cystein oder Tryptophan, die am stärksten oxidationsanfälligen Reste; wie bei anderen lyophilisierten Peptiden Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern.
Pinealon: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
Pinealon (Glu-Asp-Arg), auch als EDR-Peptid bezeichnet, ist ein synthetisches Tripeptid, das vor allem als „Peptid-Bioregulator“ untersucht wurde. Trotz seines Namens beschreibt die Literatur es als synthetisches Derivat von Cortexin, einem Polypeptidkomplex aus der Großhirnrinde von Kälbern, und nicht als Peptid der Zirbeldrüse (Kuznik 2019, PMID 31099784). Die Forschungsliteratur führt seine Wirkungen vor allem auf die Begrenzung der Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und des nekrotischen Zelltods unter oxidativem Stress, den Erhalt dendritischer Dornen in Modellen der Alzheimer-Krankheit, die Förderung des Dendritenwachstums (mehr primäre Dendriten, größere Gesamtlänge) in einem Modell der neuronalen Alterung sowie die Modulation der Caspase-3-Aktivität im Gehirn zurück; eine direkte genregulatorische Wirkung über DNA-Bindung wurde auf Grundlage von Docking- und biophysikalischen Daten vorgeschlagen. Untersucht wurde es in Zellkulturen von Nagern und aus menschlichen Zellen, in Rattenmodellen der pränatalen Hyperhomocysteinämie, der Hypoxie und des Karotisverschlusses, an transgenen Alzheimer-Modellmäusen und in wenigen russischsprachigen Humanberichten.
Evidenzbasis: Überwiegend In-vitro-Studien und In-vivo-Studien an Nagern; sechs der acht nummerierten Studien haben Autoren aus dem St. Petersburger Institut für Bioregulation und Gerontologie (Gruppe Khavinson), und fünf sind anhand von Abstracts ohne Streuung oder p-Werte zusammengefasst (drei russischsprachige Artikel). Humandaten: eine Vergleichsstudie zu Pinealon und Vesugen (Lys-Glu-Asp, KED) an 32 Erwachsenen mit hirnorganischem Psychosyndrom, ohne beschriebene Kontrollgruppe, Randomisierung oder Verblindung8, sowie drei russischsprachige Berichte ohne Gruppengröße oder zu Pinealon in Kombination mit Vesugen (Myakotnykh 2016, PMID 28539017; Nazimko 2012, PMID 22708445; Bashkireva 2012, PMID 23734521). Randomisierte placebokontrollierte Studien, pharmakokinetische Studien oder formale Toxikologiestudien wurden nicht identifiziert.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Arutjunyan 20121 | Rattennachkommen nach Methioninbelastung der Muttertiere, in vivo / ex vivo | Kontrolle, Methionin, Methionin + Pinealon (Muttertiere vorbehandelt, intraperitoneal); n = 23/Gruppe | Latenz im Labyrinth 170 s (Methionin) vs. 137 s (Pinealon-Gruppe; Kontrolle 112 s); nekrotische Neurone nach H2O2 17,7 % vs. 7,0 %; Homocystein nicht gesenkt |
| Khavinson 20212 | 5xFAD- und 5xFAD-M-Mäuse (Alzheimer-Modell), in vivo | Kochsalzlösung vs. EDR oder KED (intraperitoneal, 2 Monate); n = 10/Gruppe; Docking | CA1-Dornendichte 12,64 (EDR) vs. 11,31 (Kochsalzlösung) Dornen/10 µm (+11 %, p = 0,039; Kontrolle M-Linie 12,89); LTP-Trend nicht signifikant; vorhergesagte Bindungsmotive in Promotoren |
| Mendzheritskiĭ 20113 | Alte Ratten, Karotisverschluss, in vivo | Pinealon vs. Cortexin vor dem Verschluss; scheinoperierte Kontrollen | Höheres Überleben mit beiden; mit Pinealon weniger Orientierung, Motivation und motorische Aktivität und mäßig erhöhte Caspase-3 im Gehirn; keine Effektstärken im Abstract |
| Mendzheritski 20134 | Junge und alte Ratten, akute hypoxische Hypoxie, in vivo | Pinealon vs. Cortexin; Wasserlabyrinth; Caspase-3 in Kortex und Hirnstamm | Besseres Lernen im Labyrinth als mit Cortexin in beiden Altersgruppen; regionale Caspase-3-Veränderungen; keine Effektstärken im Abstract |
| Khavinson 20115 | Körnerzellen des Kleinhirns, Neutrophile, PC12-Zellen, in vitro | Oxidativer Stress mit oder ohne Pinealon; Konzentrationsreihe | Weniger ROS-Akkumulation (konzentrationsabhängig) und nekrotischer Zelltod, verzögerte ERK1/2-Aktivierung, Zellzyklusveränderungen; keine Effektstärken im Abstract |
| Kraskovskaya 20176 | Hippocampale Neurone der Maus, Amyloid-Synaptotoxizität, in vitro | EDR oder KED vs. Amyloid allein | Pilzförmige Dornen +71 % mit EDR (Normalniveau wiederhergestellt), +20 % mit KED; n und Streuung im Abstract nicht angegeben |
| Kraskovskaya 20247 | Induzierte Neurone aus Fibroblasten von 3 älteren Spenderinnen, in vitro | EDR, KED oder AEDG (Ala-Glu-Asp-Gly), 10 Tage, vs. unbehandelt | EDR: primäre Dendriten +28 % (p = 0,0208), Dendritenlänge +46 % (p = 0,0332); 8-OHdG -23 % (p = 0,0566, nicht signifikant) |
| Meshchaninov 20158 | Mensch, 32 Erwachsene (41-83 Jahre) mit hirnorganischem Psychosyndrom | Pinealon vs. Vesugen; Kontrolle, Randomisierung und Verblindung nicht beschrieben | Veränderungen von Indikatoren des biologischen Alters berichtet (stärker mit Vesugen); prooxidative Aktivität; weniger CD34+-Zellen; keine Effektstärken im Abstract |
Befunde bei den Nachkommen nach pränataler Hyperhomocysteinämie (Arutjunyan 2012 [S1])
| Endpunkt (Mittelwert ± SD) | Kontrolle | Methionin | Methionin + Pinealon (Muttertiere vorbehandelt) | Statistik (wie berichtet) |
|---|---|---|---|---|
| Körpergewicht, Alter 10 Tage (g; 6 Würfe/Gruppe) | 23,05 ± 1,45 | 17,86 ± 3,05 | 25,03 ± 4,86 | Methionin vs. Kontrolle und Pinealon vs. Methionin p < 0,05 |
| Gesamt-Homocystein im Plasma, Alter 45 Tage (µM) | 5,6 ± 0,6 (n = 5) | 9,8 ± 0,2 (n = 4) | 10,5 ± 0,2 (n = 4) | beide Methioningruppen vs. Kontrolle p < 0,05 |
| Latenz im Wasserlabyrinth, Alter 45 Tage, Durchgang 1 an Testtag 2 (s; n = 23/Gruppe; keine SD im Text) | 112 | 170 | 137 | Methionin vs. Kontrolle p < 0,01; Pinealon vs. Methionin und vs. Kontrolle p < 0,05 |
| Kleinhirnneurone (Alter 10 Tage): ROS nach H2O2 (DCF, willkürliche Einheiten) | nicht berichtet | 158,7 ± 3,8 | 108,6 ± 4,1 | Pinealon vs. Methionin p < 0,05 |
| Kleinhirnneurone: nekrotische (PI-positive) Zellen nach H2O2 (%) | nicht berichtet | 17,7 ± 2,1 | 7,0 ± 0,9 | Pinealon vs. Methionin p < 0,05 |
In den Studien berichtete Effekte
- Oxidativer Stress und Zellüberleben in vitro. In Körnerzellen des Kleinhirns, Neutrophilen und PC12-Zellen unter oxidativem Stress begrenzte Pinealon die ROS-Akkumulation konzentrationsabhängig und verringerte den nekrotischen Zelltod, begleitet von verzögerter ERK1/2-Aktivierung und Zellzyklusveränderungen; die Autoren schließen auf eine direkte Interaktion mit dem Genom (keine Effektstärken im Abstract)5.
- Modell der pränatalen Hyperhomocysteinämie (Rattennachkommen). Nachkommen von Muttertieren, die vor der Methioninbelastung mit Pinealon vorbehandelt wurden, benötigten 137 s, um in Durchgang 1 an Testtag 2 die Plattform im Wasserlabyrinth zu erreichen, gegenüber 170 s ohne das Peptid und 112 s bei den Kontrollen (p < 0,05 vs. beide); bis Durchgang 5 glichen sich alle Gruppen an. Kleinhirnneurone 10 Tage alter Jungtiere dieser Gruppe zeigten nach H2O2 weniger nekrotische Zellen (7,0 % vs. 17,7 %) und weniger ROS (beide p < 0,05), während das Plasma-Homocystein erhöht blieb; die Autoren führen den Effekt auf eine verringerte Neurotoxizität des Homocysteins zurück, nicht auf niedrigere Blutspiegel1.
- Dendritische Dornen in Alzheimer-Modellen. In hippocampalen Neuronen der Maus unter Amyloid-Synaptotoxizität erhöhte EDR die Zahl pilzförmiger Dornen um 71 % auf das Normalniveau, gegenüber 20 % mit KED (ohne n und Streuung im Abstract)6. Bei 5 Monate alten 5xFAD-M-Mäusen betrug die CA1-Dornendichte mit EDR 12,64 Dornen pro 10 µm gegenüber 11,31 mit Kochsalzlösung (+11 %, p = 0,039) und unterschied sich nicht signifikant von kochsalzbehandelten Kontrollmäusen der M-Linie (12,89; p = 0,509); bei 5xFAD-Mäusen zeigte die LTP nur einen nicht signifikanten positiven Trend2.
- Alternde Neurone menschlichen Ursprungs in vitro. In kortikalen Neuronen, die aus Fibroblasten von drei älteren Spenderinnen induziert wurden, erhöhte EDR über 10 Tage die Zahl primärer Dendriten um 28 % (p = 0,0208) und die Gesamtlänge der Dendriten um 46 % (p = 0,0332); die Veränderungen bei Verzweigungspunkten (+65 %), Endfortsätzen (+51 %) und dem oxidativen DNA-Schadensmarker 8-OHdG (-23 %, p = 0,0566) waren nicht signifikant7.
- Hypoxie- und Ischämiemodelle an Ratten. Unter akuter hypoxischer Hypoxie verbesserte Pinealon das Lernen im Wasserlabyrinth bei jungen und alten Ratten stärker als das aus Hirnrinde gewonnene Präparat Cortexin, und die Peptide veränderten Aktivität und Gehalt der Caspase-3 in Kortex und Hirnstamm regionsspezifisch4; vor einem Karotisverschluss gegeben, erhöhten bei alten Ratten beide Peptide das Überleben (beide Abstracts ohne Effektstärken)3.
- Vorgeschlagener genregulatorischer Mechanismus (in vitro und in silico). FITC-markiertes Pinealon gelangte in den Zellkern von HeLa-Zellen (Fedoreyeva 2011, PMID 22117547); biophysikalische Daten deuten auf ein teilweises Eindringen von EDR in die große Furche der DNA hin (Silanteva 2019, PMID 30762356); Docking sagte EDR-Bindungsmotive in Promotoren von Genen wie CASP3, NES, GAP43 und APOE voraus, bei wahrscheinlich geringer Selektivität, und die Autoren bezeichnen den genauen Mechanismus als unbekannt2.
- Humanberichte. Bei 32 Erwachsenen von 41-83 Jahren mit Multimorbidität und hirnorganischem Psychosyndrom in Remission berichten die Autoren Veränderungen von Indikatoren des biologischen Alters, die sie als verlangsamte Alterung deuten, ausgeprägter mit Vesugen als mit Pinealon (ohne Angaben zu Effektstärken, Kontrollgruppe oder Randomisierung)8.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Verhaltensänderungen und Caspase-3-Aktivierung bei alten Ratten. Mit Pinealon vor dem Karotisverschluss nahmen Orientierung, Motivationsverhalten und motorische Leistung ab, und die Caspase-3-Aktivität im Gehirn stieg bei scheinoperierten und bei okkludierten Ratten mäßig an3.
- Prooxidative und hämatologische Befunde beim Menschen. In der Studie mit 32 Teilnehmern zeigte die Chemilumineszenz eine prooxidative Aktivität, und CD34+-hämatopoetische Zellen im Blut nahmen ab, was die Autoren als Hemmung der Hämatopoese deuten; das Abstract ordnet diese Befunde keinem der beiden Peptide zu, erwähnt keine klinischen unerwünschten Ereignisse und stützt seine Sicherheitsaussage allein auf eine unveränderte Chromatinkondensation8.
- Erhöhter intrazellulärer ROS-Spiegel in vitro. Vier kurze Peptide einschließlich Pinealon zeigten in vitro keine direkte antioxidative Aktivität und erhöhten den stationären intrazellulären ROS-Spiegel; alle außer Epithalon, darunter Pinealon, senkten zugleich den Anteil toter Neurone (Kozina 2008, PMID 18546826).
- Keine Beeinträchtigung kultivierter Neurone berichtet. In der untersuchten Konzentration beeinträchtigten die Peptide die Morphologie der aus menschlichen Zellen induzierten Neurone nicht, und mitochondriale und lysosomale Aktivität sowie p16 veränderten sich nicht signifikant7.
- Fehlende Sicherheits- und Pharmakokinetikdaten. Weder formale Toxikologie- noch Pharmakokinetikstudien wurden identifiziert; der Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke wurde nur vermutet2 und die Aufnahme über Transporter nur per Docking vorhergesagt (Khavinson 2023, PMID 36979488).
Grenzen der Evidenz. Der Großteil der Daten stammt aus einem Forschungsnetzwerk um das St. Petersburger Institut für Bioregulation und Gerontologie, ohne unabhängige Replikation der In-vivo-Befunde. Die Ergebnisse zu pilzförmigen Dornen in der 5xFAD-M-Studie widersprechen sich, weshalb hier nur die Dornendichte berichtet wird2, und das Abstract der Studie an induzierten Neuronen stellt eine nicht signifikante Abnahme oxidativer DNA-Schäden (p = 0,0566) als Effekt dar7. Im Hyperhomocysteinämie-Modell erhielten die Muttertiere, nicht die Nachkommen, das Peptid, und den Durchflusszytometrie-Daten fehlt eine Kontrolle ohne Methionin1. Die wenigen Humanberichte sind russischsprachig und qualitativ, und die Hauptstudie nennt eine widersprüchliche Teilnehmerzahl (32 angegeben, 18 Männer und 12 Frauen aufgeführt)8. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Arutjunyan A, Kozina L, Stvolinskiy S, Bulygina Y, Mashkina A, Khavinson V (2012). Pinealon protects the rat offspring from prenatal hyperhomocysteinemia. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. PMID 22567179
- Khavinson V, Ilina A, Kraskovskaya N, Linkova N, Kolchina N, Mironova E, Erofeev A, Petukhov M (2021). Neuroprotective Effects of Tripeptides-Epigenetic Regulators in Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Pharmaceuticals. PMID 34071923 DOI
- Mendzheritskiĭ AM, Karantysh GV, Ivonina KO (2011). Effects of introduction of short peptides before carotid artery occlusion on behaviour and caspase-3 activity in the brain of old rats [article in Russian]. Advances in Gerontology = Uspekhi Gerontologii. PMID 21809624
- Mendzheritski AM, Karantysh GV, Abramchuk VA, Ryzhak GA (2013). Effect of peptide geroprotectors on the navigation system learning and caspase-3 in brain structures in rats of different age [article in Russian]. Advances in Gerontology = Uspekhi Gerontologii. PMID 28976148
- Khavinson V, Ribakova Y, Kulebiakin K, Vladychenskaya E, Kozina L, Arutjunyan A, Boldyrev A (2011). Pinealon increases cell viability by suppression of free radical levels and activating proliferative processes. Rejuvenation Research. PMID 21978084 DOI
- Kraskovskaya NA, Kukanova EO, Lin’kova NS, Popugaeva EA, Khavinson VK (2017). Tripeptides Restore the Number of Neuronal Spines under Conditions of In Vitro Modeled Alzheimer’s Disease. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. PMID 28853087 DOI
- Kraskovskaya N, Linkova N, Sakhenberg E, Krieger D, Polyakova V, Medvedev D, Krasichkov A, Khotin M, Ryzhak G (2024). Short Peptides Protect Fibroblast-Derived Induced Neurons from Age-Related Changes. International Journal of Molecular Sciences. PMID 39518916 DOI
- Meshchaninov VN, Tkachenko EL, Zharkov SV, Gavrilov IV, Katyreva IuE (2015). Effect of synthetic peptides on aging of patients with chronic polymorbidity and organic brain syndrome of the central nervous system in remission [article in Russian]. Advances in Gerontology = Uspekhi Gerontologii. PMID 26390612 Humanstudie
Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.
