Beschreibung
DSIP (Delta-Schlaf-induzierendes Peptid) ist ein lineares Nonapeptid (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) mit freien Termini. Das N-terminale Tryptophan ist licht- und oxidationsempfindlich und die Hauptspaltstelle von Aminopeptidasen, und der Aspartylrest kann zu einer weniger aktiven β-Aspartyl-Form isomerisieren — Vials verschlossen, kühl und lichtgeschützt lagern.
DSIP: Was die veröffentlichte Forschung zeigt
Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.
DSIP (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) ist ein Nonapeptid, das aus zerebralem Venenblut von Kaninchen während eines durch Thalamusreizung ausgelösten Schlafs isoliert und nach der langsamwelligen Delta-Aktivität im EEG benannt wurde, die es nach intraventrikulärer Infusion hervorrief1. Ein Gen, Vorläufer oder Rezeptor wurde nicht identifiziert, und seine Rolle als endogener Schlaffaktor ist ungeklärt (Kovalzon 2006, PMID 16539679). Die Forschungsliteratur diskutiert als Mechanismen unter anderem die Modulation der Hypophysen-Nebennieren-Achse — niedrigeres Plasma-ACTH bei gesunden Männern5 und Hemmung der CRF-stimulierten ACTH-Freisetzung aus Hypophysengewebe der Ratte in vitro (Okajima 1986, PMID 3017833) — sowie Veränderungen der EEG- und der autonomen Aktivität6. Untersucht wurde es in Schlafmodellen an Kaninchen, Ratte und Katze (siehe unten), in Rattenmodellen des Schlaganfalls und der myokardialen Ischämie-Reperfusion7,8 sowie in kleinen kontrollierten Humanstudien2,5,6.
Evidenzbasis: Etwa zehn kleine doppelblinde oder placebokontrollierte Humanstudien aus den Jahren 1981-1995 (n = 6 bis 20, soweit angegeben) und eine randomisierte Studie unter Allgemeinanästhesie (2009, n = 24)2,3,4,5,6, dazu unkontrollierte klinische Serien (Dick 1984, PMID 6548969; Larbig 1984, PMID 6548970). Die positiven Schlafbefunde stammen überwiegend von Untersuchern, die mit der Gruppe zusammenarbeiteten, die das Peptid isoliert hatte2,3; unabhängige Doppelblindstudien bei Insomnie fanden schwache Effekte oder klinisch wenig bedeutsame Veränderungen4 (Monti 1987, PMID 3583493). Die Tierforschung umfasst Schlaf und EEG bei Kaninchen, Ratten und Katzen mit widersprüchlichen Ergebnissen sowie Ischämiemodelle, darunter zwei neuere Rattenstudien einer einzigen Forschungsgruppe7,8. Nach 2009 publizierte kontrollierte Humanstudien wurden nicht identifiziert.
Schlüsselstudien im Überblick
| Studie | Modell | Design | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Schoenenberger 19781 | Kaninchen, in vivo (intraventrikulär), EEG | Doppelblind; DSIP vs. 8 verwandte Peptide und Vehikel; 61 Kaninchen | EEG-Delta-Aktivität +35 % vs. Kontrollen; nur die α-Aspartyl-Form hochaktiv |
| Schneider-Helmert 19812 | Mensch, gesunde Freiwillige | Doppelblind, Crossover vs. Placebo; n = 6 | Gesamtschlafzeit +59 % (Median) in den 130 min nach der Applikation; bessere Schlafeffizienz in der Folgenacht |
| Schneider-Helmert 19873 | Mensch, chronische Insomnie | Placebokontrolliert, doppelblind; n = 14; 7 Nächte | Nachtschlaf, Wachheit und Leistung am Tag verbessert; keine Effektstärken im Abstract |
| Bes 19924 | Mensch, chronische Insomnie | Doppelblind, Parallelgruppen vs. Placebo; n = 16; 3 Nächte | Höhere Schlafeffizienz, kürzere Latenz, aber Effekte schwach und möglicherweise teils durch eine zufällige Veränderung in der Placebogruppe bedingt |
| Bjartell 19895 | Mensch, gesunde Männer | Randomisiert, doppelblind, Crossover vs. Kochsalzlösung; n = 11 | ACTH-ähnliche Immunreaktivität im Plasma mindestens 3 h lang niedriger; Cortisol unverändert |
| Pomfrett 20096 | Mensch, Frauen unter Allgemeinanästhesie | Randomisiert; Kochsalzlösung (n = 12) vs. DSIP in einer von drei Dosen (insgesamt n = 12) | Herzfrequenz erhöht, Herzfrequenzvariabilität gesenkt; weniger EEG-Delta-Aktivität und höherer BIS (flachere Narkose) bei der niedrigsten Dosis |
| Tukhovskaya 2021a7 | Ratte, transientes MCAO-Schlaganfallmodell, in vivo | Vehikel (n = 9) vs. DSIP (n = 10) vs. Scheinoperation (n = 7); intranasal, 8 Tage | Latenz bis zum Sturz vom Rotarod 11 -> 25 s mit DSIP (p < 0,01 vs. Tag 1), 13 -> 18 s mit Vehikel; Infarktvolumen nicht signifikant verschieden |
| Tukhovskaya 2021b8 | Ratte, Koronarokklusion und Reperfusion, in vivo | Kochsalzlösung (n = 5) vs. DSIP (n = 8) vs. Analogon KND (n = 8) zu Beginn der Reperfusion; Pilotversuch (n = 10) während der Okklusion | Infarktfläche/Risikoareal 28,7 vs. 42,1 % (p = 0,01; KND 19,1 %); alle 10 Ratten des Pilotversuchs starben innerhalb von 30 min |
Weitere kontrollierte Humanstudien: Schlaf und Hormonsekretion
| Studie | Population (n) | Design | Berichtetes Ergebnis |
|---|---|---|---|
| Monti 1987 (PMID 3583493) | Chronische Insomnie (nicht angegeben) | Doppelblind, Crossover vs. Placebo, 4 Nächte | Veränderungen nicht signifikant vs. Ausgangswert oder Placebo bzw. schon zu Beginn vorhanden; klinisch wenig bedeutsam |
| Chiodera 1994 (PMID 7698722) | Gesunde Männer (8, dazu 7) | Placebo (Kochsalzlösung) an getrennten Terminen; osmotischer und orthostatischer Test | ACTH signifikant gesenkt; basales und stimuliertes Vasopressin unverändert |
| Späth-Schwalbe 1995 (PMID 7777652) | Gesunde junge Männer (5 je CRH-Bedingung, 10 im Mahlzeitentest) | Placebokontrolliert; CRH-Stimulation und Mahlzeitentest | CRH-stimulierte und mahlzeitbezogene ACTH- und Cortisolantworten nahezu identisch mit Placebo |
In den Studien berichtete Effekte
- EEG-Delta-Aktivität und Schlaf bei Tieren. Bei Kaninchen erhöhte intraventrikulär verabreichtes DSIP die EEG-Delta-Aktivität im Mittel um 35 % gegenüber Vehikel oder acht verwandten Peptiden1. Der gesamte Slow-Wave-Schlaf nahm bei Ratten um 20 % zu (Ursin 1983, PMID 6688864), und bei Katzen stieg der Schlaf nach intraventrikulärer Injektion (Susić 1987, PMID 3620931), andere Rattenstudien fanden jedoch keine Zunahme (Tobler 1980, PMID 7405185; Obál 1985, PMID 3841214), und intraperitoneal verabreichtes DSIP verringerte den Schlaf bei Katzen (Sommerfelt 1985, PMID 3840239).
- Schlaf bei gesunden Freiwilligen. Bei sechs gesunden Freiwilligen (doppelblind, Crossover) lag die mediane Gesamtschlafzeit in den 130 min nach der Applikation um 59 % höher als unter Placebo; in der folgenden Nacht zeigten sich eine kürzere Einschlaflatenz und eine bessere Schlafeffizienz, und eine klassische pharmakologische Sedierung wurde nicht festgestellt2.
- Schlaf bei chronischer Insomnie (widersprüchliche Ergebnisse). Bei 14 Patienten mit chronischer Insomnie (placebokontrolliert, doppelblind, 7 Nächte) verbesserte sich der Nachtschlaf, auch in der ersten Placebonacht danach, und Wachheit und Leistung am Tag nahmen zu3. Eine unabhängige Studie an 16 Patienten fand eine höhere Schlafeffizienz und eine kürzere Latenz, die Effekte waren jedoch schwach und möglicherweise teils durch eine zufällige Veränderung in der Placebogruppe bedingt, und der subjektive Schlaf blieb unverändert4.
- Hypophysen-Nebennieren-Achse. Bei 11 gesunden Männern (randomisiert, doppelblind, Crossover) war die ACTH-ähnliche Immunreaktivität im Plasma mindestens 3 h lang niedriger, während das Cortisol unbeeinflusst blieb5; weitere kontrollierte Studien fanden niedrigere ACTH-Werte (Chiodera 1994, PMID 7698722) oder keinen Effekt auf stimuliertes ACTH und Cortisol (Späth-Schwalbe 1995, PMID 7777652).
- EEG- und autonome Effekte unter Anästhesie. Bei 24 Frauen unter Allgemeinanästhesie (randomisiert, kontrolliert mit Kochsalzlösung) erhöhte DSIP die Herzfrequenz und senkte die Herzfrequenzvariabilität; entgegen der Hypothese der Autoren verminderte es bei der niedrigsten untersuchten Dosis die EEG-Delta-Aktivität und erhöhte den bispektralen Index, machte die Narkose also flacher6.
- Motorische Erholung nach experimentellem Schlaganfall (Ratte). Nach 90-minütigem Verschluss der mittleren Hirnarterie stieg die Latenz bis zum Sturz vom Rotarod mit DSIP von 11 s an Tag 1 auf 25 s an Tag 21 (p < 0,01 vs. Tag 1 an Tag 7 und 21) und mit Vehikel von 13 auf 18 s; Infarktvolumen (20,9 vs. 24,1 %) und Rotationsasymmetrie unterschieden sich nicht signifikant7.
- Myokardiale Ischämie-Reperfusion (Ratte). Einmal zu Beginn der Reperfusion gegeben, senkte DSIP die Infarktfläche relativ zum Risikoareal auf 28,7 % gegenüber 42,1 % unter Kochsalzlösung (p = 0,01) und das Analogon KND auf 19,1 %; in einem Pilotversuch starben alle 10 Ratten, die DSIP während der Okklusion erhielten, innerhalb von 30 min8.
Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit
- Verträglichkeit in kleinen Humanstudien. Bei sechs gesunden Freiwilligen wurden keine psychologischen, physiologischen oder biochemischen Nebenwirkungen beobachtet2; eine unkontrollierte Serie von 107 stationären Patienten im Alkohol- oder Opiatentzug berichtete eine gute Verträglichkeit abgesehen von Kopfschmerzen bei einigen Patienten (Dick 1984, PMID 6548969). Systematische Daten zu unerwünschten Ereignissen wurden nicht identifiziert; die größte kontrollierte Studie (n = 24) erwähnt in ihrem Abstract keine unerwünschten Ereignisse6.
- Paradoxe Aktivierung und autonome Effekte. Bei Frauen unter Isofluran-Narkose erhöhte DSIP die Herzfrequenz und machte die Narkose flacher statt tiefer6; bei sechs Insomniepatienten wurde in der ersten Stunde nach der Applikation eine leicht aktivierende Wirkung festgestellt (Schneider-Helmert 1981, PMID 7028502).
- Todesfälle bei Gabe während akuter Ischämie (Ratte). Alle 10 Ratten, die DSIP während der Koronararterienokklusion erhielten, starben innerhalb von 30 min; da auch alle 4 Mäuse starben, die das Analogon KND während eines Verschlusses der mittleren Hirnarterie erhielten, werten die Autoren die Gabe dieser Peptide während akuter myokardialer oder zerebraler Ischämie als gefährlich8.
- Nichtlineare Dosis-Wirkungs-Beziehung (Tiere). Versuche an Kaninchen, Katzen und Mäusen ergaben in den meisten Versuchsanordnungen Hinweise auf glockenförmige Dosis-Wirkungs-Kurven (Scherschlicht 1984, PMID 6548967), und eine Übersichtsarbeit berichtet eine U-förmige Aktivitätskurve sowohl für die Dosis als auch für die Infusionszeit (Graf 1984, PMID 6145137).
- Endokrine Aktivität. Neben der ACTH-Senkung bei gesunden Männern5 erhöhte DSIP nach Injektion in den dritten Ventrikel Plasma-LH und -GH bei ovariektomierten Ratten (Iyer 1987, PMID 3121137; Iyer 1987, PMID 3575154); GH und Prolaktin blieben bei gesunden Frauen unverändert (Giusti 1993, PMID 8475226).
- Interaktionen mit zentral wirksamen Substanzen (Nager). Bei Ratten kehrte DSIP bei 22 °C die d-Amphetamin-induzierte Hyperthermie in eine Hypothermie um (Yehuda 1980, PMID 6894196), und bei morphinabhängigen Mäusen schwächte es das naloxonausgelöste Entzugsspringen ab (Scherschlicht 1984, PMID 6548967).
Grenzen der Evidenz. Abgesehen davon, dass positive Schlafdaten überwiegend aus einer Gruppe stammen2,3, sind die Humanstudien klein (n = 6 bis 24, soweit angegeben), stammen überwiegend aus den Jahren 1981-1995 und berichten selten Effektstärken. In mehreren Rattenstudien steigerte DSIP selbst, anders als einige Analoga, den Schlaf nicht, möglicherweise weil es rasch abgebaut wird (Obál 1986, PMID 3754970); in vitro wurde es in Blut von Mensch und Ratte (Graf 1987, PMID 3628078) sowie durch Aminopeptidasen aus Hirnmembranen der Ratte abgebaut (Nakamura 1993, PMID 8474631), und seine Plasmahalbwertszeit betrug bei Hunden, Ratten und einem Affen 2-4 min (Kato 1984, PMID 6379493). Die beiden neueren Rattenstudien stammen von einer einzigen Forschungsgruppe und verwenden 5-10 Tiere pro Gruppe7,8; die Schlaganfallstudie fand keine signifikante Veränderung des Infarktvolumens und berichtete die Rotarod-Signifikanz nur innerhalb der Gruppen (gegenüber Tag 1 und für die Regressionssteigung über die 21 Tage), ohne direkten statistischen Vergleich von DSIP und Vehikel7. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.
Literatur
- Schoenenberger GA, Maier PF, Tobler HJ, Wilson K, Monnier M (1978). The delta EEG (sleep)-inducing peptide (DSIP). XI. Amino-acid analysis, sequence, synthesis and activity of the nonapeptide. Pflügers Archiv: European Journal of Physiology. PMID 568769 DOI
- Schneider-Helmert D, Gnirss F, Monnier M, Schenker J, Schoenenberger GA (1981). Acute and delayed effects of DSIP (delta sleep-inducing peptide) on human sleep behavior. International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology. PMID 6895513 Humanstudie
- Schneider-Helmert D (1987). Effects of delta-sleep-inducing peptide on 24-hour sleep-wake behaviour in severe chronic insomnia. European Neurology. PMID 3622582 DOI Humanstudie
- Bes F, Hofman W, Schuur J, Van Boxtel C (1992). Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology. PMID 1299794 DOI Humanstudie
- Bjartell A, Ekman R, Bergquist S, Widerlöv E (1989). Reduction of immunoreactive ACTH in plasma following intravenous injection of delta sleep-inducing peptide in man. Psychoneuroendocrinology. PMID 2554357 DOI Humanstudie
- Pomfrett CJ, Dolling S, Anders NR, Glover DG, Bryan A, Pollard BJ (2009). Delta sleep-inducing peptide alters bispectral index, the electroencephalogram and heart rate variability when used as an adjunct to isoflurane anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology. PMID 19142086 DOI Humanstudie
- Tukhovskaya EA, Ismailova AM, Shaykhutdinova ER, Slashcheva GA, Prudchenko IA, Mikhaleva II, Khokhlova ON, Murashev AN, Ivanov VT (2021). Delta Sleep-Inducing Peptide Recovers Motor Function in SD Rats after Focal Stroke. Molecules. PMID 34500605 DOI
- Tukhovskaya EA, Shaykhutdinova ER, Ismailova AM, Slashcheva GA, Prudchenko IA, Mikhaleva II, Khokhlova ON, Murashev AN, Ivanov VT (2021). DSIP-Like KND Peptide Reduces Brain Infarction in C57Bl/6 and Reduces Myocardial Infarction in SD Rats When Administered during Reperfusion. Biomedicines. PMID 33918965 DOI
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