VIP

VIP: Was die veröffentlichte Forschung zeigt

Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.

VIP ist ein körpereigenes Peptid aus 28 Aminosäuren, das zuerst aus dem Dünndarm des Schweins isoliert und als chemisch verschieden von den Kininen, Substanz P, Glukagon und Sekretin beschrieben wurde (Said 1970, PMID 5450698); Aviptadil, der Name in vier der zitierten Studien, ist synthetisches VIP². Die Forschungsliteratur führt seine Effekte vor allem auf die G-Protein-gekoppelten Klasse-B-Rezeptoren VPAC1 und VPAC2 zurück, die mit hoher Affinität auf VIP und auf PACAP ansprechen, während der PAC1-Rezeptor selektiv für PACAP ist (Übersichtsarbeit Harmar 2012, PMID 22289055); VIP band an einen klonierten, in COP-Zellen der Maus exprimierten VIP-Rezeptor und stimulierte darüber die Adenylatcyclase (Ishihara 1992, PMID 1314625). Untersucht wurde VIP als intravenöse Infusion und als inhaliertes Aerosol in randomisierten Studien bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19-bedingter Atemwegserkrankung, in Provokationsstudien bei Migräne, in offenen Studien bei pulmonaler Hypertonie und Sarkoidose sowie bei gesunden Probanden^{1,2,3,4,5,6,7,8}, ergänzt durch Tierstudien (Abad 2003, PMID 12671893) und In-vitro-Versuche an T-Zellen⁷.

Evidenzbasis: Alle acht nummerierten Referenzen sind Humanstudien: drei randomisierte, placebokontrollierte Studien bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 — zwei mit intravenöser Infusion (n = 461 und n = 196)^1,2 und eine mit Inhalation (n = 80)³ —, zwei randomisierte, doppelblinde Crossover-Provokationsstudien bei Migräne ohne Aura (n = 21 und n = 12)^4,5, zwei offene, unkontrollierte Inhalationsstudien bei pulmonaler Hypertonie und Sarkoidose (je n = 20)^6,7 sowie eine pharmakokinetische Infusionsstudie an vier gesunden Probanden⁸. Die größte Studie wurde von den National Institutes of Health finanziert¹; die kleinere intravenöse Studie war industriefinanziert², ebenso die Inhalationsstudie³. Weitere kleine Humanstudien beschreiben eine Bronchodilatation mit Tachykardie und Flush bei sieben Probanden mit Asthma (Morice 1983, PMID 6139572), clusterartige Attacken in einer Crossover-Studie mit 44 Clusterkopfschmerz-Patienten (Vollesen 2020, PMID 32962406) und hämodynamische Veränderungen bei acht Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Petkov 2003, PMID 12727925). Tierstudien (Arthritis, Kolitis, VIP-Gen-Knockout-Mäuse) werden nur als Kontext zitiert. Eine eigens dazu durchgeführte toxikologische Studie wurde nicht identifiziert.

Schlüsselstudien im Überblick

Placebokontrollierte Studien bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19

In den Studien berichtete Effekte

• Klinische Endpunkte bei COVID-19-bedingtem Atemversagen (intravenös). In TESICO (n = 461, 94 % zu Studienbeginn auf der Intensivstation) unterschied sich der ordinale Genesungs-Endpunkt an Tag 90 nicht (OR 1,11, 95-%-KI 0,80-1,55; p = 0,54), bis Tag 90 waren 38 % vs. 36 % der Teilnehmenden verstorben (Hazard Ratio 1,04; p = 0,78), und das unabhängige Überwachungskomitee empfahl den Abbruch wegen Aussichtslosigkeit, nachdem 471 von 640 geplanten Teilnehmenden randomisiert worden waren¹. In einer kleineren Studie (n = 196) war der primäre Endpunkt nicht signifikant (OR 1,6, 95-%-KI 0,86-3,11), während das Überleben an Tag 60, ein sekundärer Endpunkt, unter VIP höher war (OR 2,0; p = 0,035)².
• Atem- und Entzündungsmarker bei kritischem COVID-19. Die kleinere intravenöse Studie berichtete eine signifikante Verbesserung der Respiratory Distress Ratio und eine verringerte Interleukin-6-Freisetzung bis Tag 3 (p = 0,02); außerdem wurden Subgruppenergebnisse für Teilnehmende mit nasalem High-Flow-Sauerstoff zu Studienbeginn (primärer Endpunkt p = 0,039) und mit maschineller Beatmung (Überleben OR 10,4, 95-%-KI 1,23-87,2; p = 0,031) berichtet, Letzteres mit sehr breitem Konfidenzintervall².
• Inhaliertes VIP bei COVID-19-Pneumonie. In einer doppelblinden Studie (n = 80, 9 Zentren) betrug die mittlere Zeit bis zur Entlassung 7,8 ± 4,0 vs. 10 ± 5,0 Tage (p = 0,049); die Werte der modifizierten Borg-Skala unterschieden sich an Tag 3 nicht (p = 0,090), waren an Tag 7 aber niedriger (p = 0,033), und der CT-Score für Lungenschäden, an Tag 1 ähnlich (p = 0,962), verbesserte sich bis Tag 28 stärker (p = 0,028); die Mortalität nach 180 Tagen unterschied sich nicht signifikant (5,1 % vs. 12,2 %; p = 0,433)³.
• Vasodilatation der Kopfgefäße. Bei 12 Patienten mit Migräne ohne Aura senkte intravenöses VIP die mittlere Blutflussgeschwindigkeit in der mittleren Hirnarterie um 16,3 ± 5,9 % und erhöhte den Durchmesser der oberflächlichen Schläfenarterie um 45,9 ± 13,9 %⁵; nach einer 2-stündigen Infusion bei 21 Patienten war die Fläche unter der Kurve für den Durchmesser der oberflächlichen Schläfenarterie (0-180 min) und für die Herzfrequenz (0-200 min) größer als unter Placebo (jeweils P < 0,001)⁴.
• Provokation von Migräne und Clusterkopfschmerz. Eine 2-stündige Infusion löste bei 15 von 21 Patienten Migräneattacken aus (71 %; 95-%-KI 48-89 %) vs. 1 von 21 nach Placebo (5 %; P < 0,001), mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 1 Stunde 40 Minuten; die Studie sollte prüfen, ob die fehlende Migräneauslösung nach einer 20-minütigen Infusion auf deren nur kurze gefäßerweiternde Wirkung zurückging⁴, und in einer früheren Crossover-Studie berichtete keiner von 12 Patienten eine Migräneattacke nach VIP⁵. Bei Clusterkopfschmerz löste VIP clusterartige Attacken bei 5 von 14 episodischen Patienten in der aktiven Phase und bei 7 von 15 chronischen Patienten aus, in der Remissionsphase bei keinem (Vollesen 2020, PMID 32962406).
• Pulmonale Hämodynamik. Eine einmalige Inhalation während einer Rechtsherzkatheter-Untersuchung (n = 20) bewirkte eine geringe, kurz anhaltende, aber signifikante selektive pulmonale Vasodilatation und verbesserte Schlagvolumen und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung; der pulmonale Gefäßwiderstand sank bei sechs Patienten um mehr als 20 %, und bei Patienten mit relevanter Lungenerkrankung zeigte sich eine Tendenz zu besserer Oxygenierung⁶. Eine unkontrollierte Studie an acht Patienten berichtete einen niedrigeren mittleren Pulmonalarteriendruck (Petkov 2003, PMID 12727925); bei Mäusen ohne VIP-Gen, die eine moderate pulmonale Hypertonie entwickeln, war der Gefäß- und rechtsventrikuläre Umbau nach 4 Wochen VIP abgeschwächt (Said 2007, PMID 17309917).
• Immunregulatorische Befunde. Nach 4 Wochen vernebeltem VIP bei 20 Patienten mit aktiver Sarkoidose war die TNF-α-Produktion durch Zellen der bronchoalveolären Lavage signifikant geringer, und T-Zellen vom Typ CD4+CD127-CD25+ mit regulatorischer Aktivität waren zahlreicher; in vitro wandelte VIP naive T-Zellen vom Typ CD4+CD25- in regulatorische T-Zellen vom Typ CD4+CD25+FoxP3+ um (keine Effektgrößen im Abstract)⁷. VIP verringerte Häufigkeit und Schwere der Arthritis in einem experimentellen Modell (Delgado 2001, PMID 11329057) sowie den klinischen und histopathologischen Schweregrad der TNBS-induzierten Kolitis bei Mäusen (Abad 2003, PMID 12671893).
• Pharmakokinetik und Stoffwechseleffekte bei gesunden Probanden. Nach stufenweisen 30-minütigen Infusionen bei vier Probanden fiel das Plasma-VIP nach einer Kinetik erster Ordnung mit einer mittleren Halbwertszeit des Verschwindens von einer Minute; die scheinbare metabolische Clearance betrug etwa 9 ml/kg/min und das scheinbare Verteilungsvolumen etwa 14 ml/kg, und bei der höchsten Infusionsrate waren Glukose, freie Fettsäuren und Kalzium im Plasma leicht, aber signifikant erhöht⁸.

Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit

• Flush, Wärme- und Kältegefühl, Herzklopfen. In der Crossover-Studie mit 2-stündiger Infusion (n = 21): Hautrötung (Flushing) 95 % vs. 14 %, Wärmegefühl 95 % vs. 10 %, Herzklopfen 81 % vs. 5 % (jeweils P < 0,001) und Kältegefühl 57 % vs. 0 % (P = 0,02); außerdem wurden Bauchbeschwerden, Rückenschmerzen, Müdigkeit und Diarrhö berichtet⁴. Hautrötung und ein höherer Puls traten auch bei gesunden Probanden bei der höchsten Infusionsrate auf⁸, ebenso Tachykardie und Hautrötung während der Infusion bei sieben Probanden mit Asthma (Morice 1983, PMID 6139572).
• Diarrhö bei intravenöser Infusion. Leichte bis mittelschwere Diarrhö trat bei 32,8 % vs. 1,5 % auf (p < 0,0001), als einzige Systemorganklasse mit signifikantem Unterschied, und bei 19 Teilnehmenden waren Dosisanpassungen nötig, vor allem wegen Diarrhö²; in TESICO war Diarrhö unter VIP häufiger als unter Placebo, besonders am zweiten und dritten Infusionstag, an denen höhere Mengen angestrebt wurden¹.
• Hypotonie. Hypotonie war in der kleineren Studie in beiden Armen häufig (26,0 % vs. 21,5 %; p = 0,6), wurde nach Intensivprotokoll mit Vasopressoren behandelt und führte zu keinem Abbruch²; in TESICO trat Hypotonie während der Infusion unter VIP häufiger auf, während potenziell schwerwiegende renale Komplikationen der Hypotonie bis Tag 28 ähnlich häufig waren (19 % vs. 18 % bei Teilnehmenden ohne Dialyse zu Studienbeginn)¹.
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei kritisch Kranken. Primärer Sicherheits-Endpunkt in TESICO (Tod, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Organversagen, schwere Infektion oder unerwünschte Ereignisse Grad 3/4 bis Tag 5): 63 % vs. 56 % (OR 1,40, 95-%-KI 0,94-2,08; p = 0,10)¹; die kleinere Studie verzeichnete keine unerwarteten arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, einschließlich Todesfällen².
• Kopfschmerz und Migräne als provozierte Ereignisse. Migräneattacken bei 71 % vs. 5 % der Patienten nach der 2-stündigen Infusion⁴; nach der kürzeren Infusion ein leichter Sofortkopfschmerz (maximal 2 auf der verbalen Ratingskala; P = 0,005 vs. Placebo) und verzögerter Kopfschmerz 3-11 h nach der Infusion bei drei vs. zwei Patienten (P = 0,89), ohne Migräneattacke⁵.
• Inhalative Gabe. Die einmalige Inhalation bei pulmonaler Hypertonie verursachte keine Nebenwirkungen und beeinflusste den systemischen Blutdruck nicht (n = 20)⁶; 4 Wochen Inhalation bei Sarkoidose wurden als sicher und gut verträglich beschrieben, ohne Zahlen zu unerwünschten Ereignissen im Abstract (n = 20, offene Studie)⁷; in der Inhalationsstudie bei COVID-19-Pneumonie brach kein Teilnehmender wegen Nebenwirkungen ab, 51 unerwünschte Ereignisse wurden in beiden Gruppen zusammen berichtet (am häufigsten erhöhte Leberwerte und erhöhtes C-reaktives Protein), und Hypoxie, häufig als schweres unerwünschtes Ereignis berichtet (insgesamt 11 Fälle), trat unter Placebo häufiger auf³.

Grenzen der Evidenz. Die beiden größten randomisierten Studien schlossen kritisch kranke COVID-19-Patienten ein: Die größere, öffentlich finanzierte TESICO-Studie fand keinen Unterschied zu Placebo und wurde wegen Aussichtslosigkeit abgebrochen¹, während die kleinere Studie ihren primären Endpunkt verfehlte und ein positives sekundäres Überlebensergebnis sowie Subgruppenergebnisse berichtet, eines davon mit sehr breitem Konfidenzintervall². Die kleinere intravenöse Studie und die Inhalationsstudie berichten eine Industriefinanzierung^2,3. Die Studien zu pulmonaler Hypertonie und Sarkoidose sind klein, offen und unkontrolliert, ohne Effektgrößen in den Abstracts^6,7, und die Migränestudien sind Provokationsmodelle in kleinen Crossover-Stichproben, in denen dieselben Patienten zu beiden Armen beitragen^4,5. Die pharmakokinetischen Daten stammen von vier Probanden, gemessen per Radioimmunassay⁸. Für vier Referenzen lag nur das Abstract vor^5,6,7,8, daher werden Streuung, Details zur Verblindung und Zahlen zu unerwünschten Ereignissen über die Abstracts hinaus hier nicht berichtet. Befunde aus Tier- und In-vitro-Studien gelten nur für ihre Modelle, und Befunde mit PACAP, rezeptorselektiven Analoga oder modifizierten VIP-Derivaten sind keine Befunde mit VIP selbst. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für irgendeine Anwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.

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Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.