Cerebrolysin

Cerebrolysin: Was die veröffentlichte Forschung zeigt

Zusammengestellt von NADA-Labs aus der unten zitierten Fachliteratur. Keine eigenen Studiendaten.

Cerebrolysin ist kein einzelnes Peptid, sondern ein Präparat, das durch enzymatischen Abbau gereinigter Hirnproteine vom Schwein gewonnen wird (Ladurner 2005, PMID 15583955; Ziganshina 2023, PMID 37818733); bezogen auf den Gesamtstickstoffgehalt besteht es zu etwa 25 % aus niedermolekularen Peptiden (< 10 kDa) und zu etwa 75 % aus freien Aminosäuren⁷. Die Forschungsliteratur führt seine Effekte vor allem auf eine Aktivität zurück, die der neurotropher Faktoren ähnelt⁶ — eine verminderte Apoptose kultivierter Neurone, die die Autoren der Peptidfraktion zuschreiben⁷, Neuritenwachstum in sensorischen und sympathischen Neuronen (Satou 2000, PMID 11145001) und eine gesteigerte Neurogenese nach experimentellem Schlaganfall, wobei die Proliferation der Vorläuferzellen vom PI3K/Akt-Signalweg abhing⁶. Untersucht wurde es in Neuronenkulturen vom Huhn⁷, an Ratten mit embolischem Schlaganfall und deren neuralen Vorläuferzellen⁶ sowie in randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien beim akuten ischämischen Schlaganfall^2,5, in der Frührehabilitation nach Schlaganfall¹, bei vaskulärer Demenz³ und bei der Alzheimer-Krankheit⁴.

Evidenzbasis: Fünf randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Humanstudien (n = 119 bis 1070) — drei zum Schlaganfall^1,2,5 und zwei zur Demenz^3,4 — dazu eine Studie an Ratten und Vorläuferzellen der Ratte⁶ und eine an Neuronenkulturen vom Huhn⁷. Weitere randomisierte Studien betreffen den akuten Schlaganfall (Ladurner 2005, PMID 15583955) und die leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit (Ruether 2001, PMID 11552768; Alvarez 2006, PMID 16420392). Ein Cochrane-Review von 2023 schloss sieben randomisierte Studien zum akuten ischämischen Schlaganfall mit 1773 Teilnehmenden ein, von denen eine ein anderes Peptidgemisch prüfte (Ziganshina 2023, PMID 37818733). CARS wurde vom Hersteller des untersuchten Präparats finanziert¹; die Abstracts der übrigen klinischen Studien enthalten keine Angabe zur Finanzierung. Die hier zusammengefassten präklinischen Daten stammen aus einer Rattenstudie⁶ und zwei Zellkulturstudien an Hühnerneuronen⁷ (Satou 2000, PMID 11145001).

Schlüsselstudien im Überblick

In CARS berichtete Sicherheitsergebnisse (Muresanu 2016 [S1])

In den Studien berichtete Effekte

• Motorische Erholung der oberen Extremität nach Schlaganfall. In CARS (n = 208; 205 an Tag 90 ausgewertet) erreichten Patienten in der Frührehabilitation nach ischämischem Schlaganfall an Tag 90 einen mittleren ARAT-Wert von 40,7 unter Cerebrolysin vs. 26,5 unter Placebo (Studienbeginn 10,1 vs. 10,7), eine mittlere Veränderung um 30,7 vs. 15,9 Punkte; der Mann-Whitney-Schätzer für den ARAT an Tag 90 betrug 0,71 (95-%-KI 0,63-0,79; p < 0,0001) und 0,62 (95-%-KI 0,58-0,65) für den globalen Status anhand von 12 Ergebnisskalen¹.
• Akuter ischämischer Schlaganfall: Primär- und Subgruppenergebnisse. In CASTA (n = 1070; 529 vs. 541) zeigte der kombinierte primäre Endpunkt keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen; in einer Post-hoc-Analyse der Patienten mit NIHSS > 12 fand sich ein Trend zugunsten von Cerebrolysin (Odds Ratio 1,27 für NIHSS und für mRS, untere Konfidenzgrenzen 0,97 und 0,90) und eine kumulative 90-Tage-Mortalität von 20,2 % unter Placebo vs. 10,5 % unter Cerebrolysin (Hazard Ratio 1,9661, untere Konfidenzgrenze 1,0013)². In einer weiteren Studie (n = 146) unterschieden sich Canadian Neurological Scale, Barthel-Index und Clinical Global Impressions nicht signifikant, der Syndrom-Kurztest der kognitiven Funktion dagegen schon (Ladurner 2005, PMID 15583955).
• Neurologisches Ansprechen bei Thrombolyse. Bei 119 Patienten mit Alteplase-Behandlung innerhalb von 3 h nach Symptombeginn zeigte die dritte Zwischenanalyse keinen Vorteil in der mRS an Tag 90, und die Studie wurde abgebrochen; in der sekundären NIHSS-Responderanalyse verbesserten sich in der Cerebrolysin-Gruppe an den Tagen 2, 5, 10 und 30 signifikant mehr Patienten um 6 oder mehr Punkte (oder erreichten einen Gesamtwert von 0 oder 1), und die Trends der mRS-Responderanalyse waren nicht signifikant⁵.
• Kognition und globale Funktion bei vaskulärer Demenz. Bei 242 Patienten verbesserte sich der ADAS-cog+ in Woche 24 unter Cerebrolysin um 10,6 Punkte vs. 4,4 Punkte unter Placebo (Differenz der Kleinste-Quadrate-Mittelwerte -6,17, p < 0,0001), und der mittlere CIBIC+-Wert betrug 2,84 vs. 3,68 (Behandlungsdifferenz 0,84, p < 0,0001); die Responderraten lagen bei 82,1 % vs. 52,2 % (ADAS-cog+-Verbesserung um mindestens 4 Punkte), 75,3 % vs. 37,4 % (CIBIC+-Wert unter 4) und 67,5 % vs. 27,0 % (kombiniert), mit Odds Ratios von 5,08 und 5,63 für ein günstiges CIBIC+- bzw. kombiniertes Ansprechen³.
• Globale Funktion und Kognition bei der Alzheimer-Krankheit. Bei 192 Patienten unterschied sich der CIBIC+ in Woche 12 signifikant zugunsten von Cerebrolysin (p = 0,033), mit 76 % vs. 57 % Respondern (Wert von 4 oder niedriger, p = 0,007), während die Disability Assessment in Dementia Scale und die Cornell-Depressionsskala nur Trends zeigten; die Gruppen unterschieden sich zu Studienbeginn in Alter, Alter bei Demenzbeginn und Halluzinationen⁴. Eine 28-wöchige Studie (n = 149) berichtete CGI-Responderraten von 63,5 % vs. 41,4 % in Woche 16 und eine ADAS-cog-Differenz von 3,2 Punkten (Ruether 2001, PMID 11552768); eine 24-wöchige Studie mit drei Dosisgruppen (n = 279) berichtete eine signifikante globale Verbesserung in allen drei Gruppen, einen signifikanten ADAS-cog-Effekt aber nur in der niedrigsten Dosisgruppe, was die Autoren als umgekehrt U-förmige Dosis-Wirkungs-Beziehung beschreiben (Alvarez 2006, PMID 16420392).
• Neurogenese und Apoptose nach experimentellem Schlaganfall (Ratte). Bei Ratten mit embolischem Verschluss der Arteria cerebri media erhöhte eine 24 h nach dem Schlaganfall begonnene Behandlung in den beiden höheren Dosisgruppen an Tag 28 die Zahl der BrdU+-Vorläuferzellen und der wandernden DCX+-Neuroblasten in der ipsilateralen SVZ und der striatalen ischämischen Grenzzone und verminderte TUNEL+-Zellen in der ischämischen Grenzzone um etwa 50 %, nicht aber in der SVZ; das Infarktvolumen wurde nicht signifikant verringert, während sich die Leistung in einer Reihe von Verhaltenstests an den Tagen 21 und 28 verbesserte⁶.
• Proliferation von Vorläuferzellen über PI3K/Akt (in vitro). Neurale SVZ-Vorläuferzellen ischämischer Ratten zeigten unter Cerebrolysin 43,6 % vs. 27,1 % BrdU+-Zellen gegenüber der Kontrolle (n = 6), ein Anstieg, den der PI3K-Hemmer LY294002 aufhob (29,7 %); das Präparat erhöhte außerdem die Zahl der Tuj1+-Zellen (unreife Neurone) und förderte die Migration der Vorläuferzellen⁶.
• Überleben von Neuronen und Neuritenwachstum (Zellkultur). In embryonalen kortikalen Neuronen vom Huhn unter Serummangel-Stress verminderte Cerebrolysin den Anteil der Zellen mit apoptotischen Chromatinveränderungen (p < 0,01) und verbesserte die Viabilität nach 8 Tagen in vitro, während ein künstliches Gemisch der freien Aminosäuren beides nicht bewirkte; nach 4 Tagen steigerten beide die Viabilität in ähnlichem Ausmaß⁷. In Explantaten aus Hühnerembryonen förderte es das Neuritenwachstum in Spinalganglien- und sympathischen Neuronen, schwächer als Nervenwachstumsfaktor und mit umgekehrt U-förmiger Konzentrationsbeziehung, nicht aber in Neuronen des Ganglion ciliare (Satou 2000, PMID 11145001).

Berichtete Nebenwirkungen und Verträglichkeit

• Unerwünschte Ereignisse in CARS. Mindestens ein unerwünschtes Ereignis berichteten 69,2 % unter Cerebrolysin vs. 71,2 % unter Placebo, überwiegend leicht (76,1 % vs. 69,8 % der Ereignisse); schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 3 (2,9 %) vs. 7 (6,7 %) Patienten auf, von denen keines mit der Studienmedikation in Zusammenhang zu stehen schien; in der Cerebrolysin-Gruppe starb kein Patient vs. 4 (3,8 %) in der Placebogruppe, und 2 vs. 5 Patienten brachen wegen unerwünschter Ereignisse ab¹.
• Gepoolte Schlaganfallstudien (Cochrane-Review). Cerebrolysin oder ein ähnliches Peptidgemisch führte wahrscheinlich zu keinem oder nur einem geringen Unterschied bei der Gesamtmortalität (Risk Ratio 0,96, 95-%-KI 0,65-1,41; 6 Studien, 1689 Teilnehmende) und Cerebrolysin bei der Gesamtzahl der Personen mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (Risk Ratio 1,16, 95-%-KI 0,81-1,66; 3 Studien, 1335 Teilnehmende), die Zahl der Personen mit nicht tödlichen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen stieg jedoch (Risk Ratio 2,39, 95-%-KI 1,10-5,23; Evidenz moderater Vertrauenswürdigkeit); die Gesamtzahl der Personen mit unerwünschten Ereignissen zeigte keinen oder nur einen geringen Unterschied (Risk Ratio 1,03, 95-%-KI 0,92-1,14; 4 Studien, Evidenz geringer Vertrauenswürdigkeit) (Ziganshina 2023, PMID 37818733).
• Unerwünschte Ereignisse in den Alzheimer-Studien. Unerwünschte Ereignisse wurden bei 64 % unter Cerebrolysin vs. 73 % unter Placebo erfasst, am häufigsten Kopfschmerzen, Schwindel, Gewichtsverlust und Angst⁴; eine 28-wöchige Studie berichtete 43 % vs. 38 % (Ruether 2001, PMID 11552768), und eine Studie mit drei Dosisgruppen berichtete ähnliche Raten in allen Gruppen (Alvarez 2006, PMID 16420392).
• Kombination mit Thrombolyse. Bei 119 Patienten mit Alteplase-Behandlung unterschieden sich die unerwünschten Ereignisse nicht zwischen den Behandlungsgruppen; das Abstract nennt keine Ereignisraten⁵.
• Studien ohne Zahlenangaben zu unerwünschten Ereignissen im Abstract. CASTA dokumentierte unerwünschte Ereignisse, nennt im Abstract aber keine Häufigkeiten², und die Studie zur vaskulären Demenz enthält nur die zusammenfassende Aussage, das Präparat sei gut verträglich gewesen³; in einer weiteren Studie zum akuten Schlaganfall traten unerwünschte Ereignisse in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (Ladurner 2005, PMID 15583955).
• Präklinische Studien und Forschungsmaterial. Die Ratten- und Zellkulturstudien berichten keine toxikologischen oder Sicherheitsendpunkte^6,7; keine der zitierten Studien untersuchte lyophilisiertes Forschungsmaterial.

Grenzen der Evidenz. Cerebrolysin ist ein Mehrkomponentengemisch aus Peptiden und freien Aminosäuren⁷, und in allen Humanstudien wurde das untersuchte Präparat intravenös gegeben^1,2,3,4,5; keine der zitierten Studien untersuchte lyophilisiertes Forschungsmaterial oder belegte die Gleichwertigkeit anderer Präparate. Die Ergebnisse zum Schlaganfall sind uneinheitlich: Die primären Endpunkte von CASTA und der Alteplase-Studie wurden nicht erreicht, der Mortalitätsunterschied in CASTA stammt aus einer Post-hoc-Subgruppe ohne Angabe der Subgruppengröße im Abstract^2,5, und CARS war eine explorative Phase-II-Studie, deren Autoren eine Bestätigung in einer großen Studie fordern¹. Neben der oben genannten Finanzierung von CARS¹ berichtet der Cochrane-Review eine Unterstützung durch den Hersteller bei drei multizentrischen Studien, ein hohes Verzerrungsrisiko durch unvollständige Ergebnisdaten in vier Studien und ein unklares Risiko selektiver Ergebnisberichterstattung in allen Cerebrolysin-Studien (Ziganshina 2023, PMID 37818733). Die hier zitierten Ergebnisse zur Demenz stammen aus Einzelstudien mit Bewertungsskalen als Endpunkten, eine davon mit Unterschieden zwischen den Gruppen zu Studienbeginn⁴ und eine mit umgekehrt U-förmigem Muster über die Dosisgruppen (Alvarez 2006, PMID 16420392). Die hier zitierten präklinischen Befunde stammen aus Einzelstudien an Ratten und Hühnerneuronen^6,7. Keiner der hier zusammengefassten Befunde belegt Wirksamkeit oder Sicherheit für eine Verwendung außerhalb der beschriebenen Forschungsmodelle.

Literatur

1. Muresanu DF, Heiss WD, Hoemberg V, Bajenaru O, Popescu CD, Vester JC, Rahlfs VW, Doppler E, Meier D, Moessler H, Guekht A (2016). Cerebrolysin and Recovery After Stroke (CARS): A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Multicenter Trial. Stroke. PMID 26564102 DOI Humanstudie
2. Heiss WD, Brainin M, Bornstein NM, Tuomilehto J, Hong Z; Cerebrolysin Acute Stroke Treatment in Asia (CASTA) Investigators (2012). Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial. Stroke. PMID 22282884 DOI Humanstudie
3. Guekht AB, Moessler H, Novak PH, Gusev EI; Cerebrolysin Investigators (2011). Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. PMID 20656516 DOI Humanstudie
4. Panisset M, Gauthier S, Moessler H, Windisch M; Cerebrolysin Study Group (2002). Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. Journal of Neural Transmission. PMID 12111446 DOI Humanstudie
5. Lang W, Stadler CH, Poljakovic Z, Fleet D; Lyse Study Group (2013). A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-PA) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. International Journal of Stroke. PMID 23009193 DOI Humanstudie
6. Zhang C, Chopp M, Cui Y, Wang L, Zhang R, Zhang L, Lu M, Szalad A, Doppler E, Hitzl M, Zhang ZG (2010). Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke. Journal of Neuroscience Research. PMID 20857512 DOI
7. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M (2001). Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons. Journal of Neural Transmission. PMID 11475013 DOI

Dieser Abschnitt fasst Befunde aus der zitierten, begutachteten Fachliteratur zu Informationszwecken zusammen. Er ist keine Aussage über Wirksamkeit oder Sicherheit, enthält bewusst keine Dosierungs- oder Anwendungsangaben und stellt keine medizinische, veterinärmedizinische oder wissenschaftliche Beratung dar. Ergebnisse aus Zellkulturen oder Tiermodellen lassen keine Rückschlüsse auf Wirkungen beim Menschen zu.